Какой формы пятна при нейрофиброматозе. Нейрофиброматоз его симптомы, причины возникновения и лечение. Лечение нейрофиброматоза I типа

12.2.5. Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз - тяжелое сис­темное заболевание, характеризую­щееся развитием множественных нейрофибром в подкожной клетчат­ке. У больных с нейрофиброматозом, как правило, выявляются рас­стройства эндокринной и вегетативной систем. Нейрофиброматоз счи­тают наследственным заболеванием.

Этиология заболевания недоста­точно выяснена. Об участии в раз­витии нейрофиброматоза эктодер­мы свидетельствуют случаи пораже­ния нервной системы, кожи, учас­тие мезодермы - изменения, на­блюдаемые в костной системе, и тот факт, что при злокачественном превращении нейрофибром обычно развиваются саркомы. У детей с нейрофиброматозом обнаружива­ются такие нарушения эмбриональ­ного развития ЦНС, как глиоматозные очаги, глиомы. Больные, стра­дающие этим заболеванием, неред­ко умственно или физически не­полноценны.

В соответствии с Меморандумом ВОЗ (National Neurofibromatosis Fo­undation) выделяют два нозологически самостоятельных заболевания.

Нейрофиброматоз I - известен как болезнь Реклинхгаузена, или периферический нейрофиброматоз, для которого характерно наличие множества гиперпигментированных областей (пятен цвета «кофе с мо­локом») и нейрофибром. Наследу­ется по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции 1:4000.

Нейрофиброматоз II - централь­ный, или двусторонний акустиче­ский нейрофиброматоз, характери­зуется опухолевым поражением VIII черепного нерва и другими интракраниальными новообразовани­ями. Первый симптом - глухота - развивается в первые 10 лет жизни. Наследуется по аутосомно-доми­нантному типу. Частота в популя­ции 1:50 000.

Клиническая картина. Первые симптомы заболевания в виде уве­личения объема мягких тканей од­ной половины лица могут быть вы­явлены при рождении ребенка или в первые годы жизни. Ткани мягкие, по структуре ничем не отличаются от нормальных. Кожа нормальной окраски, тургор ее не нарушен. Сли­зистая оболочка рта у детей 1 года - 2 лет имеет нормальный вид. В пер­вые 4 года - 5 лет жизни поставить правильный диагноз трудно, так как патогномоничные признаки ново­образования не выражены.

Возможны дополнительные сим­птомы - головные боли, голово­кружения, нарушение речи, интел­лектуальная недостаточность, дви­гательные нарушения, судороги, опухоли центральной и перифери­ческой нервной систем.

Диагностика заболевания в дет­ском возрасте затруднена в основ­ном из-за динамики развития кли­нических проявлений и отсутствия зависимости в выраженности мор­фологических нарушений и функ­циональных расстройств. В первые годы жизни предположить диагноз нейрофиброматоза можно по отде­льным непостоянным сопутствую­щим клиническим симптомам: бо­льшой размер одной ушной ракови­ны, одной половины носа, наличие макродентии молочных или зачат­ков постоянных зубов. Постепенно с возрастом начинают проявляться типичные симптомы заболевания.

Наиболее ранний симптом после 4-5-летнего возраста - появление пигментных пятен на коже тулови­ща (грудь, живот, спина) кофейно­го цвета. Постепенно меняются структура и окраска кожи лица в пораженной области - кожа в па­тологическом очаге как бы стареет быстрее здоровых участков (снижа­ется тургор, появляются морщины и пигментная окраска). Этот симп­том становится четко выражен­ным к 10-12-летнему возрасту (рис. 12.22).

Рис. 12.22. Нейрофиброматоз полови­ны лица, пигментные пятна.

Слизистая оболочка полости рта в очаге поражения также изменяет нормальную структуру, теряет блеск, становится гладкой («лако­вой») и приобретает чуть желтова­тый оттенок. В толще мягких тка­ней щеки (наиболее поражаемая область у детей) к 10-12 годам па­льпируются тяжи или, опухолевые узлы. Нарушается функция ветвей лицевого нерва и развивается парез мимических мышц лица.

Рентгенологическое исследование лицевого скелета выявляет наруше­ние формообразования челюстных костей. Кость имеет очаги остеопороза. При исследовании костей че­репа обнаруживаются изменения турецкого седла (при развитии гли­омы зрительного нерва), которое увеличивается в размере.

При внутрикостной локализации опухолевых узлов наблюдаются вздутие кости, в частности в ниж­ней челюсти, увеличение объема альвеолярных отростков челюстей и размера зубов на стороне пораже­ния. Характерна асимметрия чере­па, особенно костей лица: умень­шение размера лицевых костей всей половины черепа на стороне пора­жения и перестройка костной структуры по типу гипертрофиче­ского остеопороза, недоразвитие скуловой кости и истончение ску­ловой дуги на стороне поражения.

В зоне узлов возможно наруше­ние формирования нижней челю­сти - недоразвитие мыщелкового и венечного отростков, уменьшение размера ветви и тела челюсти, частичная адентия с беспорядочным расположением непрорезавшихся зубов в теле челюсти.

Рентгенологические признаки костно-суставных изменений при нейрофиброматозе I типа: сколиоз, кифосколиоз, псевдоартроз большеберцовой кости, деформация грудной клетки, псевдоартрозы лу­чевой и локтевой кости, ключицы, но наиболее частый сопутствующий симптом - сколиоз.

Диагностика и дифференциаль­ная диагностика основаны на ана­лизе анамнеза, особенно семейно­го. Дети с нейрофиброматозом нуждаются в МГК. Клинические признаки, не имеющие абсолютной специфики в разные возрастные периоды, требуют дополнительных исследований. Проводят УЗИ-допплерографию, при которой можно определить структуру, распростра­ненность процесса, особенности кровотока.

Результаты КТ и МРТ могут слу­жить диагностическими критерия­ми нейрофиброматоза I и II типов, так как позволяют выявить внутри­черепные опухоли, уточнить харак­тер костных изменений, изменение объема черепа.

I типа:

Обнаружение при дневном свете не менее 5 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного периода, и не менее 6 таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде;

Наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы;

Множественные мелкие пигмент­ные пятна (типа веснушек) в под­мышечных или паховых складках;

Дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истонче­ние кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;

Глиома зрительного нерва;

Два и более узелков Леша на ра­дужке при исследовании с помо­щью щелевой лампы;

Наличие у родственников первой степени родства (родные братья, сестры, дети) нейрофиброматоза I типа согласно вышеперечислен­ным критериям.

Диагноз нейрофиброматоза I ти­па должен рассматриваться, если у пациента обнаружено не менее двух из семи перечисленных критериев при условии отсутствия других бо­лезней, их вызывающих.

Критерии постановки диагноза нейрофиброматоза II типа:

Обнаружение опухолевых масс, удовлетворяющих диагнозу невриномы слухового нерва в обоих внутренних слуховых каналах при исследовании с помощью КТ или МРТ;

Наличие у родственников первой степени родства двусторонней невриномы слуховых нервов и одно­го из следующих критериев у пробанда:

а) односторонняя опухоль во внутреннем слуховом канале, соответствующая диагнозу невриномы слухового нерва при исследовании с помощью КТ или МРТ;

б) плексиформная нейрофиброма или два из следующих крите­риев:

Менингиома, глиома, нейро­фиброма любой локализации;

Любая внутричерепная или спинномозговая опухоль, обна­руживаемая с помощью МРТ.

Диагноз нейрофиброматоза II ти­па должен рассматриваться при об­наружении у пациента одного из двух приведенных критериев.

Лечение нейрофиброматоза I ти­па хирургическое, однако полного излечения достичь не удается. По­казания к операции определяются степенью функциональных и эстетических нарушений. Хирургиче­ское лечение не дает стойкого эсте­тического эффекта. При деформа­ции прикуса показаны ортодонтическое лечение и рациональное протезирование. Дети должны на­ходиться на диспансерном учете. Комплексное лечение проводят по индивидуальным показаниям.

(НФ) – наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека .

В литературе нейрофиброматоз впервые описан в 1822 г шотландским хирургом Wishart, который описал пациента с НФ 2 типа. Нейрофиброматоз 1 типа был изучен и описан в 1882 г учеником Вирхова von Recklinghausen. Однако в 1916 г Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингаузена», и лишь после молекулярно-генетических исследований, результаты которых были опубликованы в 1985 и 1987 гг., были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Было доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода .

В литературе описано всего восемь «типов» нейрофиброматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ2) считаются абортивными формами НФ1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ5), когда типичные проявления НФ1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и, не входящий в число восьми, спинальный нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений).

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) является аутосомно-доминантным заболеванием (частота в популяции составляет 1 случай на 3500 новорожденных). Во всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2) . Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка – нейрофибромина, который участвует в инактивации белков-промоторов (ras-протеина и его аналогов), обеспечивая динамический контроль клеточного роста . Ген НФ1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для примерно 30% тканей организма, в первую очередь нейроэктодермального происхождения. При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары, 50% синтезируемого нейрофибромина становятся дефектными, и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации.

Мы бы хотели остановиться на нейрофиброматозе 2 типа, который ранее называли «центральным нейрофиброматозом», и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе .

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), так же как и НФ1, является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже (1 случай на 40000 новорожденных) . Генетический дефект при этом заболевании находится принципиально в другой хромосоме и, следовательно, патогенез данного заболевания иной.

Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина, который функционирует как мембранный организатор и обеспечивает, в первую очередь, построение и функционирование клеточного скелета. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения .

Мутация кодирующего синтез мерлина гена НФ2 в одной хромосоме на клеточном уровне не проявляется, ибо снижение синтеза мерлина на 50% нивелируется ERM-протеинами, которые так же участвуют в процессах регулирования пролиферации клеток . Однако при повреждении аллельного гена НФ2 (в результате «второго генетического события» - симметричной мутации или потери гетерозиготности по 22 хромосоме) синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост .

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 году для диагностики «НФ2» Национальным Институтом Здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа (включает NIH -критерии и вероятные критерии).

Абсолютные признаки		Вероятные признаки
Двусторонние вестибулярные шванномы (невринома VIII черепного нерва)	Семейный анамнез	Односторонняя вестибулярная шваннома Возраст менее 30 лет Любые два признака из перечисленных (менингиома, глиома, нейрофиброма, шваннома, задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта)	Множественные менингиомы (две и более) Односторонняя вестибулярная шваннома Две и более из перечисленных опухолей (глиома, нейрофиброма, шваннома) или Катаракта

По данным Antinheimo et al, 3% пациентов со шванномами и 1% пациентов с менингиомами страдают нейрофиброматозом 2. 20% пациентов с множественными менингиомами имеют НФ2 [ 2 ] .

Клиническая манифестация заболевания.

Наиболее характерным проявлением нейрофиброматоза 2 типа является наличие двусторонних вестибулярных шванном . Вторые по частоте опухоли – это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов. Значительно реже (менее 10%) встречаются менингиомы (интракраниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпиндимомы и глиомы.

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ2, до настоящего времени остается необъяснимой .

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокруженим и атаксией. В 20-30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферичесие опухоли .

Нередко заболевание манифистирует параличем Белла (3-5%), который не поддается лечению и до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелит-подобный синдром (около 3%) .

60-80% пациентов с нейрофиброматозом 2 типа имеют зрительные нарушения – катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др.

Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы)

Менингиомы при нейрофиброматозе 2 типа чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях . Какой–либо закономерности в возникновении менингиом определенного типа выявлено не было . Так же характерно наличие спинальных менингиом . Корелляции между гистологическим типом менингиомы и наличием НФ2 не выявлено .

Частое сочетание НФ2 и менингиом объясняется наличием генетического дефекта в одной хромосоме . При спорадических менингиомах мутации в гене НФ2 в 22 хромосоме встречаются в 30-60% .

Описаны случаи смешанных опухолей, состоящих из клеток менингиомы и шванномы. Как правило, эти опухоли локализуются в области мосто-мозжечкового угла . Так же при НФ2 нередко выявляется менингоангиоматоз .

В 8% случаев менингиомы являются первыми новообразованиями перед возникновением невриномы VIII черепного нерва . При генетическом обследовании пацентов с менингиомами нередко (в 90% случаев) выявляется мутация в 22 хромосоме .

Эпиндимомы и глиомы низкой степени злокачественности при НФ2 встречаются значительно реже, и локализуются опухоли преимущественно в стволе мозга и в верхних шейных сегментах спинного мозга. Озлокачествление этих опухолей происходит редко и, в большинстве случаев, связано с проведенной лучевой терапией .

Хирургическая тактика.

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха . Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты) .

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого .

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Приводим описание успешного лечения больной с НФ 2 и множественными внутричерепными и внечерепными объемными образованиями.

Больная Л., 27 лет , госпитализирована в нейрохирургическое отделение ГУ РНЦХ РАМН им. Б. В. Петровского 29.03.2006 с жалобами на головную боль, усиливающуюся в утренние часы и при наклонах вперед, экзофтальм справа, боль в области правого глаза, снижение зрения, двоение в глазах, периодически возникающую «заложенность» правой половины носа.

Из анамнеза известно, что около 6 месяцев назад больная обнаружила у себя небольшой экзофтальм справа, по поводу чего обследовалась и лечилась у офтальмологов по месту жительства, однако экзофтальм увеличивался. Спустя 2-3 месяца появилась головная боль, локализующаяся в лобной области и области глазниц, не купирующаяся приемом НПВС. Постепенно головная боль нарастала, периодически, без всякой причины, стало появляться затруднение носового дыхания справа. Амбулаторно выполнена КТ головного мозга, при которой выявлено объемное образование в базальных отделах лобной области с распространением через решетчатый лабиринт в полость носа, и прорастающее через медиальную стенку в полость правой глазницы. Семейный анамнез не отягощен, среди родственников больной никаких онкологических заболеваний до настоящего времени выявлено не было.

Общее состояние больной при поступлении удовлетворительное. В соматическом статусе пациентки патологии не выявлено.

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирована, адекватна. ШКГ - 15 баллов. Менингеальной симптоматики нет. Правосторонний экзофтальм, зрачки OS = OD , фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Ограничение движений правого глазного яблока вверх и медиально, нарушение конвергенции справа, диплопия. Visus OD = 0,7, OS = 1 . Лицо симметрично, язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с конечностей несколько оживлены слева, тонус мышц без разности сторон. Парезов и нарушений чувствительности нет. Координационные пробы выполняет с интенцией.

При осмотре больной обращают на себя внимание правосторонний экзофтальм, движения левого глазного яблока болезненны, справа несколько ограничены вверх и медиально. На латеральной стенке носа, вверху, около правой глазницы, под кожей пальпируется образование плотной консистенции с ровными гладкими краями. На ладонной поверхности правой кисти имеется подкожное образование округлой формы, размерами 0,7 х 0,5 х 0,5 см. не смещаемое с кожей и умеренно болезненное при пальпации. Такие же подкожные образования обнаружены на средней фаланге II пальца левой кисти и в затылочной области.

На глазном дне патологии обнаружено не было.

Больная осмотрена отоларингологом – на латеральной стенке правого носового хода, в заднее-верхних отделах, выявлено плотное подслизистое образование на 4- 5 мм выдающееся в полость носового хода.

Больной выполнена МРТ головного мозга с контрастированием на которой выявлены:

В проекции решетчатой кости выявляется неоднородная зона измененного МР-сигнала (гипоинтенсивная на Т1-взвешанных изображениях и гиперинтенсивная на Т2-взвешанных изображениях) общим размером 77 х 35 х 39 мм, неправильной формы с распространением в правую глазницу (с компрессией и смещением внутренней и верхней косой глазных мышц кнаружи и смещением глазного яблока кнаружи) и верхний носовой ход справа (с разрушением костных структур), в лобные пазухи и мягкие ткани правой половины носа. Распространяясь в полость черепа экстрадурально образование сдавливает и смещает лобные доли кзади и латерально. МР-сигнал от внутричерепной части образования резко повышен на Т1 и Т2-взвешанных изображениях.

В лобных отделах межполушарной борозды определяется структура округлой формы с четкими ровными контурами, исходящая из серпа мозга, изоинтенсивная на Т1 и Т2 изображениях. Размеры образования около 8 мм.

На уровне краниовертебрального перехода, внутри позвоночного канала слева и сзади от продолговатого мозга, интимно прилегая к нему, определяется объемное образование округлой формы с четкими ровными контурами изоинтенсивная на Т1 и Т2-взвешанных изображениях размерами 6 х 10 мм.

После введения контрастного вещества отмечается его интенсивное неоднородное накопление образования в области носа и придаточных пазух. Другие образования контраст накапливают равномерно. Данные МРТ расценены специалистами как полипоз (?), осложненный вторичной микотической инфекцией и кровоизлиянием.

После проведенного дообследования , 6.04.2006 больной произведена операция - костно-пластическая трепанация в лобной области, удаление небольшой конвекситальной менингиомы в правой лобной области (выявленной во время операции), удаление менингиомы передней трети фалькса, удаление краниофациального объемного образования.

Под общим наркозом в промежутке L 3- L 4 установлен люмбальный дренаж, по дренажу поступает прозрачный бесцветный ликвор. Произведен дугообразный разрез мягких тканей в лобной области. Произведена костно-пластическая трепанация в лобной области с дополнительной резекцией лобной кости и стенок лобной пазухи до дна передней черепной ямки. Твердая мозговая оболочка напряжена, на дне передней черепной ямки обнаружено объемное образование, лежащее экстрадурально. В правой лобной области вверху ТМО вскрыта дугообразно и обнаружена небольшая конвекситальная менингиома, которая удалена с резекцией твердой мозговой оболочки в месте ее исходного роста. Межполушарным доступом осуществлен подход к менингиоме передней трети фалькса, которая располагалась на глубине 1,5 см. Менингиома удалена с резекцией фалькса в месте ее роста. Произведена пластика дефекта ТМО апоневрозом.

Опухоль на дне передней черепной ямки выделена по периферии, местом исходного роста опухоли была твердая мозговая оболочка дна ольфакторной ямки. В этом месте твердая мозговая оболочка иссечена, после чего удалена интракраниальная часть опухоли, которая представляла собой солидный компонент и кисту с плотными стенками. Полость лобных пазух была выпонена солидным компонентом опухоли, которая удалена, слизистая из лобных пазух так же удалена. Далее произведена резекция горизонтальной пластинки решетчатой кости, резекция решетчатого лабиринта, пророщенного опухолью. Интраназальная часть опухоли удалена кускованием из полости черепа, причем после удаления опухоли образовался прямой ход из полости черепа в полость носа на уровне верхних раковин. Внутриглазничная часть опухоли так же удалена из данного доступа. Гемостаз при АД 150/90 мм.рт.ст.

Произведена пластика дефекта твердой мозговой оболочки двумя слоями апоневроза с проклеиванием по периферии лоскута фибриновым клеем Тиссукол – Кит. К концу операции мозг западает, хорошо пульсирует. Стенки образовавшейся полости выложены гемостатической марлей « Surgecel ». Костный лоскут фиксирован титановыми пластинками, выполнена первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Послойное ушивание раны. Йод, спирт, ас. повязка. Произведена передняя томпонада носа.

При гистологическом исследовании удаленных новообразований обнаружены клетки менинготелиоматозной менингиомы.

В послеоперационном периоде в отделении пациентке проводилась консервативная терапия, включающая сосудистые, антибактериальные и противовоспалительные препараты. В течение 12 дней у пациентки функционировал люмбальный дренаж, который затем удален. Послеоперационная рана зажила первично. Истечения ликвора из носа нет, косметического дефекта на лице нет.

2.05.2006 пациентке произведен второй этап оперативного лечения - резекция чешуи затылочной кости, резекция задней полудуги атланта, удаление объемного образования краниовертебральной локализации, первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Удаление шванном на ладонной поверхности правой кисти и мягких тканей затылочной области.

Под общим наркозом в произведен линейный разрез мягких тканей в шейно-затылочной области с заходом на левую сторону. Скелетирована чешуя затылочной кости, дужка атланта, остистый отросток и дужка II шейного позвонка. Произведена резекция чешуи затылочной кости (больше слева) и задней полудуги атланта. Твердая мозговая вскрыта линейно, вскрыта большая затылочная цистерна, выделился ликвор, после чего мозг запал. После вскрытия ТМО на уровне каудального отдела ствола слева и верхних сегментов спинного мозга обнаружено округлой формы объемное образование серого цвета, плотной консистенции, хорошо отграниченное от прилежащего мозга, сдавливающее и смещающее его. К медиальным отделам опухоли плотно прилежали мелкие артерии, отходящие от ствола головного мозга. Под микроскопом артерии отделены от опухоли тупым путем, частично коагулированы. Опухоль произрастала из двух нервных корешков добавочного нерва. Нервные корешки коагулированы и отсечены от опухоли, после чего опухоль удалена. Размер удаленной опухоли 2 х 1 х 1 см. Гемостаз при АД 110/70 мм.рт.ст. ТМО ушита наглухо узловыми швами. Послойное ушивание раны.

Гистологическое заключение – шваннома.

Так же произведено удаление периферических объемных образований, которые так же оказались шванномами.

16.05.2006 больная в удовлетворительном состоянии выписана под наблюдение специалистов по месту жительства без неврологического дефицита и без косметических дефектов.

На основании осмотра пациентки, данных МРТ, данных гистологического исследования, учитывая абсолютные и вероятные признаки нейрофиброматоза 2, совместно с генетиком пациентке установлен диагноз: нейрофиброматоз 2 типа, краниофациальная менингиома с распространим итракраниально - в лобную область, экстракраниально - в полость правой глазницы и полость носа. Менингиома передней трети фалькса. Конвекситальная менингиома в правой теменной области. Шваннома левого добавочного (XI) нерва. Шванномы дистальных ветвей периферических нервов (3). Шваннома мягких тканей затылочной области.

При контрольной МРТ головного мозга через 6 месяцев в полости черепа объемных образований не выявлено. При МРТ шейного отдела позвоночника патологии не выявлено.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Коновалов А. Н., Козлов А. В. Наследственные заболевания, способствующие возникновению опухолей основания черепа. В книге «Хирургия опухолей основания черепа», стр. 169-170.
2. Antinheimo J, Haapasalo H, Haltia M, Tatagiba M, Thomas S, Brandis A, Sainio M, Carpen O, Samii M, Jaaskelainen J. Proliferation potential and histological features in neurofibromatosis 2-associated and sporadic meningiomas. J Neurosurg 1997;87:610-614.
3. Antinheimo J, Sankila R, Carpen O, Pukkala E, Sainio M, Jaaskelainen J. Population based analysis of sporadic and NF2-associated meningiomas and schwannomas. J Neurol 2000;54:71-76.
4. Baser M, Mautner VF, Thakkar SD , Kluwe L. The natural history of neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1998;63(suppl 4):A63.
5. Baser ME, Evans DGR, Jackler RK, Sujansky E, Rubenstein A. Malignant peripheral nerve sheath tumors, radiotherapy, and neurofibromatosis 2. Br J Cancer 2000;82:998.
6. Baser ME, Friedman JM, Evans DGR. Predictors of survival in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A61.
7. Baser ME, Mautner VF, Ragge NK, Nechiporuk A, Riccardi VM, Klein J, Sainz J, Pulst SM. Presymptomatic diagnosis of neurofibromatosis 2 using linked genetic markers, neuroimaging, and ocular examinations. Neurology 1996;47:1269-1277.
8. Black PM. Meningiomas. Neurosurgery. 1993 Apr;32(4):643-57.
9. Chakrabarty A, Franks AJ. Meningioangiomatosis: a case report and review of the literature. Br J Neurosurg. 1999 Apr;13(2):167-73.
10. Claus EB, Bondy ML, Schildkraut JM, Wiemels JL, Wrensch M, Black PM. Epidemiology of intracranial meningioma. Neurosurgery. 2005 Dec;57(6):1088-95
11. Crowe FW, Schull WJ, Neal JV. A clinical pathological and genetic study of multiple neurofibromatosis. Springfield , Illinois: Charles C Thomas, 1956.
12. Elizabeth J, Menon G, Nair S, Radhakrishnan VV. Mixed tumour of schwannoma and meningioma in a patient with neurofibromatosis-2: a case report. Neurol India 2001;49:398-400
13. Eljamel MS, Foy PM. Multiple meningiomas and their relation to neurofibromatosis. Review of the literature and report of seven cases. Surg Neurol. 1989 Aug;32(2):131-6.
14. Evans DGR, Birch JM, Ramsden R. Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis. Arch Dis Child 1998;81:496-499.
15. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992;84:603-618.
16. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Strachan T, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . II. Guidelines for genetic counselling. J Med Genet 1992;29:847-852.
17. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Teare D, Newton V, Strachan T, Ramsden R, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992;29:841-846.
18. Evans DGR, Huson SM, Ponder M, Strachan T, Harding A. Spinal and cutaneous schwannomatosis is a variant form of type 2 neurofibromatosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:361-366.
19. Evans DGR, Ramsden R, Huson SM, Harris R, Lye R, King TT. Type 2 neurofibromatosis: the need for supraregional care? J Laryngol Otol 1993;107:401-406.
20. Evans DGR, Wallace A, Trueman L, Wu CL, Ramsden RT, Strachan T. Mosaicism in classical neurofibromatosis type 2: a common mechanism for sporadic disease in tumor prone syndromes? Am J Hum Genet 1998;63:727-736.
21. Evans G. R., C Watson, A King, A J Wallace and M E Baser. Multiple meningiomas: differential involvement of the NF2 gene in children and adults. J. Med. Genet. 2005;42;45-48.
22. Feiling A, Ward E. A familial form of acoustic tumour. BMJ 1920;10:496-497.
23. Fucci MJ, Buchman CA , Brackmann DE , Berliner KI. Acoustic tumor growth: implications for treatment choices. Am J Otol 1999;20:495-499.
24. Gareth R Evansa, M Sainiob, Michael E Baserc. Neurofibromatosis type 2. J Med Genet 2000;37:897-904
25. Gottfried Oren N., Viskochil David H., Fults Daniel W., Couldwell William T. Molecular, genetic, and cellular pathogenesis of neurofibromas and surgical implications. Neurosurgery 58:1-16, 2006.
26. Gronholm M. Sainio M. Zhao F. Heiska L. Vaheri A. Carpen O. Homotypic and heterotypic interaction of the neurofibromatosis 2 tumor suppressor protein merlin and the ERM protein ezrin. J Cell Sci 1999;112:895-904.
27. Gutmann DH. Giordano MJ. Fishback AS. Guha A. Loss of merlin expression in sporadic meningiomas, ependymomas and schwannomas. Neurology 1997;49:267-270.
28. Hartmann C, Sieberns J, Gehlhaar C, Simon M, Paulus W, von Deimling A. NF2 mutations in secretory and other rare variants of meningiomas. Brain Pathol. 2006 Jan;16(1):15-9
29. Hesselager G, Holland EC: Using mice to decipher the molecular genetics f brain tumors. Neurosurgery 53:685–695, 2003.
30. Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM. Immunohistochemical detection of schwannomin and neurofibromin in vestibular schwannomas, ependymomas and meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:382-390.
31. Kaiser-Kupfer MI, Freidlin V, Datiles MB , Eldridge R. The association of posterior capsular lens opacities with bilateral acoustic neuromas in patients with neurofibromatosis type 2. Arch Ophthalmol 1989;107:541-544.
32. Kim DG, Paek SH, Chi JG, Chun YK, Han DH. Mixed tumour of schwannoma and meningioma components in a patient with NF-2. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(11):1061-4
33. Kumar RA, Baser ME, Evans DGR, Wallace A, Mautner VF, Kluwe L, Rouleau G, Joe H, Friedman JM. Intrafamilial correlation of clinical manifestations in neurofibromatosis 2 (NF2). Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A155.
34. Martuza RL, Ojemann RG. Bilateral acoustic neuromas: clinical aspects, pathogenesis and treatment. Neurosurgery 1982;10:1-12.
35. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Hazim W, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. Spinal tumors in patients with neurofibromatosis type 2: MR imaging study of frequency, multiplicity, and variety (published erratum appears in AJR 1996;166:1231). AJR 1995;165:951-955.
36. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Kluwe L, Gottschalk J. Skin abnormalities in neurofibromatosis 2. Arch Dermatol 1997;133:1539-1543.
37. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. The neuroimaging and clinical spectrum of neurofibromatosis 2. Neurosurgery 1996;38:880-885.
38. Mautner VF, Tatagiba M, Guthoff R, Samii M, Pulst SM. Neurofibromatosis 2 in the pediatric age group. Neurosurgery 1993;33:92-96.
39. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Neurofibromatosis. Arch Neurol 1987;45:575-579.
40. Otibi M, Rutka JT. Neurosurgical implications of neurofibromatosis Type I in children. Neurosurg Focus. 2006 Jan 15;20(1)
41. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, Bouzas EA, Pikus A, Patronas N. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet 1994;52:450-451.
42. Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meningiomas. Neurosurg Focus. 2005 Nov 15;19(5)
43. Ragge NK, Baser ME, Klein J, Nechiporuk A, Sainz J, Pulst SM, Riccardi VM. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995;120:634-641.
44. Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibromatosis type 2 gene in the development of tumors of the nervous system. Neurosurg Focus. 2005Nov; 19(5).
45. Slattery WH, Brackmann DE , Hitselberger W. Hearing preservation in neurofibromatosis type 2. Am J Otol 1998;19:638-643.
46. Thomas PK, King RHM, Chiang TR, Scaravilli F, Sharma AK, Downie AW. Neurofibromatous neuropathy. Muscle Nerve 1990;13:93-101.
47. Tomita T, Radkowski MA, Gonzalez-Crussi F, Zaparackas Z, Flannery A. Multiple meningiomas in a child. Surg Neurol. 1988 Feb;29(2):131-6.
48. Tsukita S, Yonemura S. Cortical actin organization: lessons from ERM (ezrin/radixin/moesin) proteins. J Biol Chemistry 1999;274:34507-34510.
49. Turgut M, Palaoglu S, Ozcan OE. The neurosurgical aspects of neurofibromatosis 2: diagnosis and management. Neurosurg Rev. 1998;21(1):23-30.
50. Zang KD. Cytological and cytogenetic studies on human meningioma. Cancer Genet Cytogenet 1982;6:249-274.
51. Zucman-Rossi J, Legoix P, Sarkissian HD, Cheret G, Sor F, Berardi A, Cazes L, Giraud S, Ollagnon E, Lenoir G, Thomas G. NF2 gene in neurofibromatosis type 2 patients. Hum Mol Genet 1998;7:2095-2101.

Каждому из нас приходится встречать на улице людей с выраженными изменениями лица или тела, кожа которых покрыта [пигментными] пятнами, узлами, буграми или какими-либо другими дефектами, увиденное вселяет в нас страх, чувство неприязни и отвращения, а так же другие негативные эмоции. Работая врачом, подобные встречи могут быть более регулярными, однако в этом случае мы обязаны распознать характер недуга и оказать соответствующую помощь. Необходимо иметь определенный алгоритм действий, что бы не растеряться в этой ситуации, и своевременно определиться с диагнозом, а также назначить соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. В первую очередь важно определиться с нозологической группой. В данном случае речь пойдет о нейрокутанных синдромах (заболеваниях), которые иначе называются факоматозы. Это условно выделенная группа болезней, не объединенных каким-либо общим или сходным звеном патогенеза. Общей чертой для них является лишь поражение кожи и нервной системы.

Нейрофиброматоз (НФМ) относится к группе системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения, преимущественно кожи, нервной и костной систем, в том числе с повышенным риском развития злокачественных опухолей.

Клинические проявления и преимущественная локализация процесса дали основание для разделения НФМ на [1 ] периферические и [2 ] центральные формы. Существует и другие формы НФМ. Выделено и описано восемь клинико-морфологических типов НФМ:

НФМ I (периферический НФМ, болезнь Реклингхаузена) и II типов (центральный НФМ) - генетические заболевания без какого-либо расового или полового преобладания; их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2; расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста, обеспечивающий динамический контроль клеточного роста; при генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост; оба заболевания характеризуются 100% пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью;

НФМ III типа характеризуется сочетанием признаков нерофиброматоза I и II типов;

НФМ IV типа характеризуется только диффузными нейрофибромами и пигментацией по типу кофе с молоком;

НФМ V типа представляет собой сегментарную форму НФМ с локализацией специфического поражения в одной области тела или в одном органе;

НФМ VI типа проявляется только наличием пятен по типу кофе с молоком;

НФМ VII типа характеризуется более поздним началом и наличием изолированной нейрофибросаркомы;

НФМ VIII типа - смешанная группа.

Наиболее часто встречается НФМ I и II типов. Также предполагается, что существуют еще и другие формы НФМ, хотя их наследственная природа еще не полностью доказана: НФМ семейный кишечный, НФМ-феохромоцитома, НФМ типа Риккарди (атипичный), НФМ-Нунан-синдром.

Обратите внимание ! В последнее время большинство из вышеперечисленных форм НФМ, кроме НФМ II типа, считаются абортивными формами НФМ I типа и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный НФМ V типа, когда типичные проявления НФМ I типа локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах. Общими для всех форм следует считать кожные проявления в виде пятен различного размера цвета кофе с молоком. Типично расположение пятен в подмышечных впадинах. Особый интерес с практической точки зрения в связи с частотой встречаемости, тяжестью поражения представляют НФМ I, II, V типов.

НФМ I типа

Наиболее часто (85 - 97% всех случаев) встречается НФМ I типа. Заболевание встречается среди представителей всех рас, с частотой 1 на 3000 новорожденных; 20 - 40 на 100 000 населения в общей популяции. Оба пола поражаются одинаково часто. Наиболее часто НФМ диагностируются у молодых (в возрасте 20 - 30 лет) людей, но также могут встречаться в детском и пожилом возрасте.

НФМ I типа наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, передается преимущественно по отцовской линии. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений.

Доказана генетическая самостоятельность НФМ типа I и II. Основной этиологической причиной является генная мутация гена - 17q11.2 (обратите внимание : протяженность и сложная организация гена является причиной высокой частоты спонтанных мутаций - (1-2)*10х4 гамет на поколение, т.е. приблизительно в 10 раз выше средней частоты мутирования). Расположенный здесь ген кодирует синтез крупного белка - нейрофибромина. Данный белок в норме взаимодействует с продуктом онкогена ras или ras-подобного, благодаря чему ингибируется ростстимулирующая активность в клетках-мишенях. Ошибка в обеспечении ингибирования, обусловленная мутантным аллелем НФМ 1типа, может создавать склонность к неограниченному росту в клетках-мишенях (наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации [у больных НФМ I типа описано свыше 500 различных генных мутаций на хромосоме 17q; все они нарушают регулирующую роль гена НФМ I типа в каскаде онкогенеза]).

Диагностическим критерием НФМ I типа считают наличие двух или более признаков (согласительная конференция Национального института здоровья по нейрофиброматозу, США, 1988):

[1 ] ≥ 6 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром > 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
[2 ] ≥ 2 нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
[3 ] мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки (симптом Кроува);
[4 ] глиома зрительного нерва;
[5 ] ≥ 2 узелка (гамартом радужной оболочки);
[6 ] костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
[7 ] наличие НФМ типа I у родственников первой степени родства (по этим критериям).

Клиническая картина НФМ I типа характеризуется [!!! ] огромным диапазоном проявлений со стороны всех органов и систем: неврологическими, нейрохирургическими, эндокринными, офтальмологическими, ортопедическими, онкологическими и другими осложнениями.

Нейрофибромы - доброкачественные опухоли, развивающиеся из леммоцитов (шванновские клетки с маленькими ядрами ис конденсированным хроматином), в них [в типичных случчаях] определяется пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы (запомните: ткань нейрофибром представлена двумя основными типами клеток: шванновскими клетками и фибробластами; кроме того, в интраневральных образованиях часто обнаруживаются аксоны нервных клеток).

При иммуногистохимическом исследовании в нейрофиброме выявляются 2 популяции клеток - S-100 протеин позитивные (ядра и цитоплазма) шванновские клетки и строго S-100 протеин-позитивные тельца Мейсснера. Фибробласты с различной выраженностью экспрессируют CD34. Также шванновские клетки экспрессируют CD57 (Leu7). В периферических участках нейрофибром обычно присутствует эпителиальный мембранный антиген.

Появление нейрофибром зависит от возраста больных. Они редко развиваются у детей до 7 лет, обычно появляются в позднем пубертате и до 19 лет выявляются в 44%; в 20 - 29 лет - у 85%, старше 30 лет - у 94% пациентов. С возрастом происходит неуклонный рост нейрофибром. В некоторых случаях они имеют ограниченный сегментарный характер, но чаще являются генерализованными. Стимулирующим фактором роста нейрофибром главным образом является гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания.

Обратите внимание ! НФМ I типа характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе, приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.). По существующему мнению, разнообразие дополнительных соматических мутаций в различных опухолях у больных НФМ I типа является одной из основных причин фенотипического полиморфизма заболевания.

Нейрофибромы могут располагаться в [1 ] поверхностных и [2 ] глубоколежащих мягких тканях различных локализаций: в подмышечных областях, на бедрах, ягодицах, в глубоколежащих мягких тканях, в области глазницы, в средостении, забрюшинном пространстве, языке, желудочно-кишечном тракте и других областях. Нейрофибромы не только являются выраженным косметическим дефектом, но и при локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице приводят к нарушению функций прилегающих органов, имеют повышенный риск озлокачествления.

Наиболее часто с НФМ I типа тип ассоциируются кожная (подкожная), интраневральная, плексиформная и диффузная нейрофибромы. Кожная (и подкожная) нейрофиброма чаще всего представлена одиночным узлом небольших размеров, но у больных с НФМ I типа типа встречаются и множественные поражения. Внешне опухоль представлена куполообразно возвышающимся над кожей образованием, отдаленно напоминающим фиброэпителиальный полип. Размеры образования варьируют от нескольких миллиметров до 2 см. При пальпации нейрофиброма смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. На разрезе ткань нейрофибромы серого цвета, блестящая. Консистенция ее плотноэластическая. Подкожная локализация очага часто является причиной неврологических расстройств из-за сдавливания периферических нервов.

Интраневральная нейрофиброма поражает как мелкие поверхностные, так и глубоко расположенные соматические и висцеральные нервы и даже крупные нервные стволы. Представляет собой хорошо ограниченное, расположенное внутри нерва образование (при поражении мелких кожных нервов образование сливается с окружающей соединительной тканью). Размеры различны, на разрезе серо-белого цвета, консистенция варьирует от слизеобразной до плотноэластической и даже хрящевой.

Вариантом интраневральной нейрофибромы является плексиформная нейрофиброма (ПНФ), которая представлена комплексом нескольких измененных близлежащих нервов, образующих извитые массы. Некоторые опухоли достигают огромных размеров и массы в несколько килограмм, напоминая «мешок с червями» (ПНФ может проявляться в виде значительно увеличенных конечностей или других частей тела - так называемая, слоновость). Часто ПНФ расположена под участками гиперпигментации, края которых несколько приподняты. Если участок гиперпигментации достигает или пересекает среднюю линию туловища, опухоль может происходить из позвоночного канала. ПНФ более опасны в плане малигнизации.

Диффузная нейрофиброма часто развивается в области головы и шеи, имеет размеры от 5 см и более, гистологически сходна с кожной нейрофибромой, с выраженной диффузной жировой инфильтрацией. В некоторых случаях обилие жировой клетчатки маскирует нейрофиброматозный компонент и симулирует фибролипому.

Как было указано выше, при НФМ I типа имеется риск перехода нейрофибромы в злокачественную опухоль (злокачественная шваннома, нейрогенная саркома и др.). Склонность к злокачественному перерождению имеет место у 15 - 30% больных НФМ 1 типа (обратите внимание: изменения в структуре опухоли, персистирующие боли, быстрый рост позволяют заподозрить малигнизацию опухоли). Риск наиболее высок в наблюдениях интраневральных нейрофибром, особенно плексиформных [ПНФ] (чаще возникают у больных с ПНФ плечевого и пояснично-крестцового сплетений, у пациентов с лучевой терапией в анамнезе, с наличием семейной истории малигнизации и больных с выявленной микроделецией гена НФМ 1 тип). Злокачественная трансформация при НФМ I типа связана с делецией короткого плеча 17-й хромосомы и мутацией гена р53. Злокачественными считаются опухоли с выраженной клеточной атипией и значительно повышенной митотической активностью (более 1 - 2 митозов в поле зрения).

Также наиболее ранними и постоянными симптомами НФМ I типа заболевания являются кожные пигментные изменения. Характерным для заболевания, начиная с периода новорожденности, является высыпание мелких «кофейных пятен» типа веснушек в подмышечных впадинах, паховой области, на других участках тела со складками, которые обычно возникают в детстве. У 60% больных отдельные гиперпигментные пятна являются врожденными. Фактором, определяющим формирование кофейных пятен является пролиферация хроматофора в эпидермис еще на ранних стадиях эмбриогенеза. Структура этих пятен определяется присутствием шванновских клеток, фибробластов, коллагена, тучных клеток (при гистологическом исследовании таких пятен выявляется увеличение содержания меланина и объема меланоцитов в базальном слое эпидермиса.).

Пятна «кофе с молоком» могут увеличиваться (с возрастом наблюдается эта тенденция) в размерах и количестве, а также с возрастом приобретать более темную окраску. Обычно они имеют овальную форму, располагаются в разных частях тела, но чаще на груди, спине и животе, варьируют в размере - от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Число их - от единичных до нескольких сотен и даже тысяч (корреляции между количеством и локализацией пятен кофе с молоком и тяжестью НФМ I типа не существует). На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос.

Более 90% больных с НФМ I типа в возрасте старше 10 лет имеют узелки (Lisch) в радужной оболочке и цилиарном теле. Эти узелки состоят из нескольких типов клеток, главным образом меланоцитов, но также шванновских клеток и фибробластов. Находят также гамартомы сетчатки и изменения костной системы. НФМ I типа часто сочетается с мегаколоном, различными типами сосудистых опухолей, фиброзирующим альвеолитом, шванномами, липомами, феохромоцитомой, нейробластомой, ганглионевромой, карциноидом, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и опухолью Вильмса. В сыворотке крови больных НФМ 1 типа обнаруживается повышенный уровень фактора роста нервов.

Дополнительными маркерами НФМ I типа являются когнитивные нарушения в виде затруднения освоения письма, чтения и математических навыков, умеренного снижения интеллекта. При НФМ I типа за счет нарушения регуляции клеточного роста возникает ряд ассоциированных состояний: в 5 - 30% случаев возможно развитие опухолей центральной нервной системы, проявляющиеся глиомой зрительного нерва (доброкачественная опухоль, редко встречается у детей младшего возраста, чаще проявляется в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения), невриномой слухового нерва или менингиомой, шванномы любого нерва, имеет место развитие макроцефалии, сирингомиелии, феохромоцитомы; злокачественные опухоли (чаще встречаются ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома).

Характерным проявлением в детском возрасте является сколиоз или кифосколиоз, поражение отдельных позвонков и костей свода черепа, преждевременное созревание или гипогонадизм. Кроме того, возможны врожденные деформации и псевдоартрозы большеберцовой кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, гигантизм конечностей, патологические переломы. Такие болезни как гинекомастия, болезнь Аддисона, и гиперпаратиреоидизм, также могут наблюдаться при НФМ I типа. У больных формируется депрессивное состояние из-за отталкивающего внешнего вида, эпилептических припадков и снижения мышечного тонуса.

Обратите внимание ! При обследовании пациентов на НФМ необходимо обращать внимание на необычные проявления заболевания, такие как атипичная локализация мелких пигментных пятен (так называемых веснушек): периоральная, периорбитальная, на заднебоковой поверхности шеи, вокруг суставов на разгибательной поверхности; необычные варианты нейрофибром (милиарные, по типу тутовой ягоды, соединительно тканного невуса, пигментной крапивницы), мягкие, подушкообразные ладони. В фенотипе таких детей чаще встречается набор определенных стигм дисэмбриогенеза: увеличение окружности черепа (более 4 стандартных отклонений), низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии.

Диагноз НФМ I типа обычно не вызывает затруднений и устанавливается на основании клинической картины, результатов визуализационных (рентгенография крыльев клиновидных костей, позвоночника, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей), гистологических (биопсия нейрофибром под ультразвуковым контролем), молекулярно-генетических методов исследования.

В настоящее время основной метод лечения - симптоматическая терапия. Показаниями для оперативного лечения являются резкая болезненность или изъязвление опухоли, затруднение движений, сдавление или смещение жизненно важных органов. Оперативное удаление одного из узлов в ряде случаев может привести к прогрессированию процесса с резким увеличением размеров других узлов. При подозрении на малигнизацию производится биопсия. Лечение в таких случаях комбинированное: лучевая и химиотерапия. Радиохирургия - эффективный метод лечения многих новообразований кожи, применение, которого значительно сокращает время операции. Достоинствами техники радиохирургии являются такие особенности, как быстрота лечения, практически бескровное поле, минимальная послеоперационная боль, ускоренное заживление ран, абластичность.

Обратите внимание ! Нецелесообразно проведение хирургической коррекции деформаций скелета, поскольку имеет место крайняя сложность хирургического вмешательства на позвоночнике, или даже бесперспективность, поскольку мутация затрагивает самые ранние стадии эмбриогенеза и бластоматозный процесс распространяется на все структурные компоненты, становление дефинитивных структурных компонентов позвоночника в патологически измененных зонах нарушается и не только не прекращается после проведения оперативного вмешательства, а прогрессирует.

Консервативная терапия включает препараты, влияющие на: [1 ] дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен по 0,001 - 0,002 г 2 раза в день); [2 ] пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1 - 1,5 мг/кг); [3 ] снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20 - 30 инъекций). Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 месяцев.

Медико-генетическое консультирование семей с НФМ II типа заключается в своевременно установленном диагнозе и расчете риска для сибсов. Клинический диагноз, который выставляется в соответствии с диагностическими критериями, становится очевидным у большинства пациентов до 3,5 лет. Молекулярно-генетическое исследование позволяет идентифицировать порядка 95% мутаций. Примерно у 50% больных НФМ является следствием новой мутации, и риск иметь детей с этим заболеванием составляет 50%. Если родители больных детей здоровы и обследованы на наличие мозаичных форм НФМ I типа, то риск повторения - 1/6000. Риск для лиц с мозаичными формами иметь у потомства генерализованную форму низкий. Возможности проведения пренатального исследования ограничены, поскольку существующие на сегодняшний день возможности не позволяют прогнозировать тяжесть заболевания у потомства, учитывая, что клиническая выраженность и тяжесть НФМ I типа разнообразна даже в пределах одной семьи.

НФМ II типа

НФМ II типа (центральный тип) является результатом повреждения гена, локализованного в 22-й хромосоме (22q12). Наследуется, как и НФМ I типа, по аутосомно-доминантному типу. Заболевание характеризуется наличием различных новообразований в центральной нервной системе, наиболее частым из которых является двусторонняя шваннома вестибулокохлеарного нерва (VIII черепно-мозгового нерва) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. Кроме того, встречаются менингиомы, астроцитомы, поражение периферических нервов и опухоли других типов, а также катаракта. Каких-либо ортопедических нару- шений при НФ-II не выявлено. НФМ 2 типа встречается с частотой 1 случай на 40 000 - 50 000 населения.

Генетический дефект при НФМ II типа при этом заболевании (в отличие от НФМ Iтипа) находится принципиально в другой хромосоме и, следовательно, патогенез данного заболевания иной. Ген 22q12 кодирует синтез [другого] супрессора опухолевого роста - белка мерлина, который функционирует как мембранный организатор и обеспечивает, в первую очередь, построение и функционирование клеточного скелета. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения. Мутация кодирующего синтез мерлина гена НФМ II типа в одной хромосоме на клеточном уровне не проявляется, ибо снижение синтеза мерлина на 50% нивелируется ERM-протеинами, которые так же участвуют в процессах регулирования пролиферации клеток. Однако при повреждении аллельного гена НФМ II типа (в результате «второго генетического события» - симметричной мутации или потери гетерозиготности по 22 хромосоме) синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 году для диагностики «НФМ II типа» Национальным Институтом Здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии:

Наиболее характерным проявлением НФМ II типа является наличие двусторонних вестибулярных шванном (неврином VIII черепного нерва). Вторые по частоте опухоли - это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов. Значительно реже (менее 10%) встречаются менингеомы (интракраниальные [чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях], включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпиндимомы и глиомы (последние два вида опухолей локализуются преимущественно в стволе мозга и в верхних шейных сегментах спинного мозга). В некоторых случаях менингиомы являются первыми новообразованиями перед возникновением невриномы VIII черепного нерва. В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФМ II типа, до настоящего времени остается необъяснимой.

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокруженим и атаксией. В 20 - 30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферичесие опухоли. Нередко заболевание манифистирует параличем Белла (3 - 5%), который не поддается лечению и до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелит-подобный синдром (около 3%). 60 - 80% пациентов с НФМ II типа имеют зрительные нарушения - катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др. Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы). Описаны случаи смешанных опухолей, состоящих из клеток менингиомы и шванномы. Как правило, эти опухоли локализуются в области мосто-мозжечкового угла. Так же при НФМ II типа нередко выявляется менингоангиоматоз.

Лечение включает в себя регулярное наблюдение, касающееся в первую очередь опухолей слухового нерва. Обязательно регулярное обследование для раннего выявления других опухолей и других заболеваний глаз. Следует целенаправленно проводить обследование сибсов для обеспечения эффективного лечения аномалий глаз. Первое проведение МРТ показано в возрасте 10 - 12 лет (Evansetal., 2003г.). По мнению некоторых авторов, лечение больных с НФМ II типа должно проводится бригадой специалистов, включающей в себя невролога, нейрохирурга, отоларинголога, окулиста, радиохирурга и генетика. Основными методами лечения данной группы пациентов являются хирургическое удаление опухоли и/или радиотерапия и/или радиохирургия, химиотерапия. В настоящее время используется сочетание нескольких этих методов в зависимости от клинического проявления заболевания, однако роль хирургического лечения является ведущей на всех стадиях развития болезни.

НФМ V типа

НФМ V типа (сегментарный НФМ) тесно связан с НФМ I типа и характеризуется односторонними изменениями (пятнами цвета «кофе с молоком» и нейрофибромами), типичными для НФМ I типа, лишь в переделах одного или нескольких кожных сегментов. Предполагается, что это следствие мутаций на постзиготной стадии, способное затронуть любой дерматом. Большинство случаев носят спорадический характер, хотя отмечаются и семейные случаи заболевания. Другие аномалии встречаются редко, тем не менее, в области пораженных сегментов могут выявляться узелки или псевдоартроз. Сегментарный НФМ разделяется на четыре подтипа, только один из которых генетически детерминирован. Изменения кожи обычно представлены пятнами цвета «кофе с молоком», но, в конечном счете, возможно появление нейрофибром. Другие осложнения НФМ не встречаются. Прогноз благоприятный.

Подробнее о НФМ в следующих источниках :

статья «Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза» Попова А.А., ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень (журнал «Университетская медицина Урала» №2, 2016) [читать ];

статья «Кожные проявления болезни Реклингаузена» М.А. Уфимцева, Ю.М. Бочкарев, А.М. Гальперин, И.Л. Головырина, Е.П. Гурковская; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Екатеринбург; МАУЗ «Центральная городская больница №3» Екатеринбург (журнал «Современные проблемы науки и образования» №6, 2016) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз у детей» А. Ш. Саханова, К. А. Кенжебаева, Д. В. Бабий, А. К. Бейсенова, М. Мухамед, Ж. К. Баязитова; Кафедра детских болезней №3 факультета непрерывного профессионального развития Карагандинского государственного медицинского университета, Караганда, Казахстан (журнал «Медицина и экология» №1, 2017) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение» Скварская Е.А., ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», Киев (Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии, №2, 2014) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика» Л.Н. Любченко, М.Г. Филиппова; НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва (журналы «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи» №4, 2011) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз брюшной полости» Е.А. Дубова, А.И. Щеголев, Г.Г.Кармазановский, Е.Г. Колокольчикова, Ю.А. Степанова, М.В. Мелихова, И.М. Буриев, В.В. Цвиркун Институт хирургии имени А.В.Вишневского РАМН, Москва (журнал «Медицинская визуализация» №4, 2006) [читать ];

статья «Деформации позвоночника при нейрофиброматозе: обзор литературы» М.В. Михайловский, Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии (журнал «Хирургия позвоночника» №3, 2005) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз на примере исследования центральной нервной системы» Шпорта Т.Ю., врач-рентгенолог ООО «МРТ-Эксперт Столица», Москва [читать ];

статья (лекция) «Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)» Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов; Красноярская государственная медицинская академия; кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования (журнал «Сибирское медицинское обозрение» 2007) [читать ];

статья «Нейрофиброматоз («Болезнь Реклингхаузена») Случай из практики» В.Н. Ардашев, А.П. Серяков., С.Н. Николавева, А.В. Конев, А.В. Смолин, В.И. Бабский; Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко; Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва [читать ];

статья «Нейрохирургические аспекты нейрофиброматоза II типа» Васильев С.А., Зуев А.А., Песня-Прасолов С.Б., Вяткин А.А.; ГУ РНЦХ РАМН им. Б.В. Петровского [читать ];

статья «Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (Обзор литературы)» Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. (журнал «В мире научных открытий» (Siberian Journal of Life Sciences andAgriculture), №4, 2017) [читать ];

статья «Поздняя диагностика нейрофиброматоза 1-го типа у 14-летнего юноши» Д.И. Садыкова, Л.З. Сафина, Р.А. Кадырметов; Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань; ГБОУ «Казанская школа-интернат №1 для детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей, с ограниченными возможностями здоровья» Министерство образования Республики Татарстан (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №4, 2017) [читать ];

статья «Случай локализованной формы нейрофиброматоза I типа» В.Ю. Дядькин, Казанский государственный медицинский университет (журнал «Практическая медицина» №1-4, 2013) [читать ];

статья «Клинический случай нейрофиброматоза второго типа с множественными опухолями головного и спинного мозга» Г.М. Кушнир, В.В. Самохвалова; Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь (Международный неврологический журнал, №5, 2011) [читать ];

статья «Комплексный подход в изучении нейрофиброматоза I типа» Р.Н. Мустафин, М.А. Бермишева, Э.К. Хуснутдинова; Учреждение Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (журнал «Креативная хирургия и онкология» 2012) [читать ]

© Laesus De Liro

Нейрофиброматоз (или болезнь Реклингхаузена) относится к определенной группе патологий – факоматозов. Такая патология обусловлена нарушением обмена в организме в целом, которое вызвано повреждением гена, отвечающего за синтез какого-либо важного фермента. Данное заболевание поражает многие органы и даже целые системы. Возможны пороки развития кожи, нервной системы, глаз, внутренних органов и т.д. Таким образом, нейрофиброматоз – это факоматоз со значительными поражениями кожной поверхности.

Внешне он представляет собой множество пятен на коже кофейно-молочного цвета, нейрофибром и пигментных гамартом радужки (узелки Леща).

Диагностика и назначения соответствующего лечения нейрофиброматоза затруднено тем, что эта патология изучена не до конца. Врачи не могут отнести это заболевание к какому-то одному разделу медицины, потому что поражается ряд органов, и развиваются всевозможные опухоли на коже. Надо сказать, что их появление тоже не имеет четких медицинских объяснений и, к сожалению, нет методов профилактики.

Причины нейрофиброматоза

Однозначно можно сказать, что нейрофиброматоз в 50% случаев – это заболевание генетически-наследственное, которое влияет на все клетки нервного гребня без исключения: шванновские клетки, леммоциты, меланоциты и эндоневральные фибробласты.

В результате размножения их клеточных элементов во всем организме образуется опухоль. Болезнь нейрофиброматоз является причиной нарушения функционирования меланоцитов, что приводит к появлению беспричинных пигментных пятен и другим нарушениям в пигментации.

Опухоль может появляться в виде подкожных шишек, цветных пятен, также могут возникнуть проблемы со скелетом, возможно воздействие на основания спинномозговых нервов и возникновение других неврологических проблем.

Нейрофиброматоз подразумевает, что даже при наследовании всего одной копии дефектного гена, заболевание все равно будет развиваться. Если у одного из родителей есть поврежденный ген, то его дети унаследуют 50% вероятности развития этого заболевания. Тяжесть недуга зависит от уровня экспрессии гена.

Однако причиной нейрофиброматоза второй половины всех известных случаев является результат спонтанной мутации, т.е. наследственность не была решающим фактором. Нельзя сказать, кто болеет чаще этим заболеванием, мужчины или женщины, статистика – одинакова.

Нейрофиброматоз у детей чаще всего является врожденной формой, т.к. случаи приобретенного заболевания встречаются в старшем возрасте.

Виды нейрофиброматоза

Выделяют шесть типов изученных форм нейрофиброматоза:

Основным (классическим) первым типом является заболевание, известное как «болезнь фон Реклингхаузена». Это – самая распространенная форма, которая встречается в 90% случаев.

Нейрофиброматоз II типа (смешанный) по своим признакам достаточно близок к первому типу, но кожные дефекты – менее заметны, а основные симптомы – это проявление невриномы слухового нерва и признаки, которые указывают на воспалительные процессы невриномы в головном или спинном мозге. В возрасте 20-30 лет возможно развитие опухоли в центральной нервной системе. Для такого типа болезни нейрофибраматоза характерно наличие неярких, но крупных пигментных пятен, а также большого количество нейрофибром в области ладоней.

Нейрофиброматоз III типа характеризуется наличием многочисленных кожных нейрофибром, которые могут вызвать глиому зрительного нерва, менингиому и нейролемму.

Нейрофиброматоз IV типа (сегментарный) поражает всего лишь один определенный участок кожи.

Нейрофиброматоз V типа характерен полным отсутствием нейрофибром, присутствуют только пигментные пятна.

Нейрофиброматоз VI типа отличается своим поздним проявлением (в виде появлений нейрофибром) в возрасте после 20 лет, и чаще всего является приобретенным.

Симптомы нейрофиброматоза

Сама по себе болезнь нейрофиброматоз не имеет четких симптомов, и ее проявление у каждого больного – индивидуально. Возможны плексиформные нейромышечные, оптические глиомы или невриномы слухового нерва. Но чаще всего наблюдается злокачественная трансформация нейромышечного нерва, результатом которой является нейрофибросоркома.

Причины нейрофиброматоза могут вызвать появления умственных отклонений, однако серьезных психических заболеваний не вызывает. Это связано с давлением образовавшейся опухоли на нервную систему. Возможны нейрофиброматозы у детей на фоне развития макроцефалии (увеличение мозга, протекающее с отставанием умственного развития), которые перерастают в эпилепсию. Эти больные дети также попадают в группу риска развития лейкемии.

Внешние симптомы нейрофиброматоза (в виде шишек, пятен и т.д.) выглядят очень неприятно, и заболевшему довольно тяжело адаптироваться в обществе, найти контакт с окружающими.

Лечение нейрофиброматоза

Радикальных методов терапии при таком заболевании просто не существует, поэтому лечение нейрофиброматоза является симптоматическим.

Специалисты назначают препараты, которые способствуют нормализации (хоть частичной) нарушенных обменных процессов. Курс лечения и конкретный метод – полностью индивидуальны, и зависят от результатов обследований не только врача-генетика, но и ортопеда, невролога, онколога, офтальмолога и т.д.

Известны случаи развития опухоли, которая провоцирует появление других заболеваний и имеет повышенную опасность для пациента. Поэтому для лечения нейрофибромотоза в таких случаях проводят несколько хирургических операций. В зависимости от месторасположения опухоли, может применяться гамма-нож.

Если человек, болеющий нейрофиброматозом, начинает глохнуть, то проводят операцию по декомпрессии опухолей в зоне преддверно-улиточного нерва.

В качестве профилактики болезни нейрофиброматоз рекомендуют проведение медико-генетических консультаций.

Видео с YouTube по теме статьи:

Для цитирования: Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., Филиппова М.Г., Мозолевский Ю.В. РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОФИБРОМАТОЗА I ТИПА - ОСНОВА ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ СИСТЕМНОЙ ПАТОЛОГИИ // РМЖ. 1997. №11. С. 2

На основании данных литературы и обследования 112 больных нейрофиброматозом выделены ранние признаки (пигментные пятна, крупные и мелкие типа веснушек, располагающиеся преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках). Определена частота внекожных поражений, из которых наиболее частыми оказались глазные (узелки Лиша, глиома зрительного нерва) и костные (прежде всего сколиоз) и выделены факторы, влияющие на тяжесть течения заболевания. Рекомендовано раннее (при появлении первых нейрофибром) применение комплекса средств, влияющих на дегрануляцию тучных клеток (задитен, кетофен), пролиферацию клеточных элементов (тигазон, витамин А) и накопление в нейрофибромах гликозаминогликанов (лидаза), систематическое обследование для раннего выявления системной патологии и назначения лечения по показаниям.

Proceeding from the data available in the literature and their examination of 112 patients with neurofibromatosis, the authors identified early signs (pigmented macules, large and small freckle-type spots chiefly located in the axillae and inguinal folds), defined the incidence of extradermal lesions among which eye (Lish`s nodules, glioma of the optic nerve) and bone abnormalities (primarily scoliosis) were most common, and determined the factors influencing the course of the disease. Early (if primary neurofibromas occur) use of a combination of agents affecting mast cell degranulation (zaditen, ketotifen), cell proliferation (tigason, vitamin A), and neurofibromatous accumulation of glycosaminoglycans (lidase), as well as regular surveys for systemic diseases and management with indications borne in mind were also recommended.

В.Н. Мордовцев, доктор мед. наук, проф., зав. отделением наследственных болезней кожи Центрального кожно-венерологического института Минздрава РФ.
В.В. Мордовцева, канд. мед. наук, врач лаборатории клинической генетики Центрального кожно-венерологического института Минздрава РФ.
М.Г. Филиппова, канд. мед. наук, ассистент кафедры медицинской генетики Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Ю.В. Мозолевский, канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Prof. V.N. Мordovtsev, MD, Head, Department of Hereditary Skin Diseases, Central Dermatovenereological Institute, Ministry of Health of the Russian Federation.
V.V. Mordovtseva, Candidate of Medical Sciences, Physician, Laboratory of Clinical Genetics, Dermatovenereological Institute, Ministy of Health of the Russian Federation.
M.G. Filippova, Candidate of Medical Sciences, Assistant, Laboratory of Medical Genetics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy.
Yu.V. Mozolevsky, Candidate of Medical Sciences, Associаte Professor, Department of Neurology,
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy.

Н ейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена относится к группе факоматозов (греч. phakos - пятно), представляет собой полисистемное заболевание, при котором в патологический процесс вовлекаются первично или в результате осложнений любая система или орган. Является одной из наиболее частых моногенных болезней человека, встречаясь с частотой не реже чем 1: 3000 - 4000 населения, в русской популяции - 1,28: 10 000 . Следовательно, существует большое число больных нейрофиброматозом I типа, нуждающихся в оказании специализированной медицинской помощи. Поэтому не вызывает сомнения значимость раннего выявления заболевания, использования для этой цели диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, в соответствии с которыми диагноз нейрофиброматоза I (классического, периферического, собственно болезни Реклингхаузена) может быть поставлен при наличии у больного не менее двух следующих признаков: не менее 5 пигментных пятен цвета "кофе с молоком" диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2 или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма; мелкие пятна типа веснушек в подмышечных или паховых складках; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; глиома зрительного нерва; 2 или более узелков Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I по тем же критериям .

Ранние признаки

По нашим данным, полученным при обследовании 112 больных, самым ранним проявлением заболевания являются пигментные пятна крупных размеров (рис. 1). У большинства больных они существовали с рождения, у 17% развились к концу первого года жизни, у остальных - к 10 годам. Мелкие пятна типа веснушек появляются позже (рис. 2). Самый ранний возраст наличия этого признака - 6 лет. Его наблюдали у 42% больных до 10-летнего возраста, а к 20 годам - у 96% больных.
Случаев возникновения нейрофибром у больных в возрасте до года не было; до 10-летнего возраста они выявлены лишь у 30% больных, а к 20 годам - у 70%. У большинства больных нейрофибромы были множественными, а у 2 было генерализованное поражение кожного покрова с неисчислимым количеством опухолей (рис. 3), как и в ряде публикаций казуистических случаев .

Обнаруженная патология	Число больных
Почки:
киста	1
нефроптоз	1
почечно-каменная болезнь	1
Желудочно-кишечный тракт:
гастрит/гастродуоденит	12
язвенная болезнь	2
хронические запоры	4
хронический холецистит	3
Сердечно-сосудистая система:
тахикардия	4
артериальная гипертензия	4

В то же время проявлением болезни Реклингхаузена может быть солитарная кожная нейрофиброма. Поэтому во всех случаях нейрофибром необходимо клиническое обследование родственников. Такой важный для оценки тяжести и прогноза заболевания признак, как плексиформная нейрофиброма, отмечали у 18% больных. У 10 из них плексиформные нейрофибромы располагались на туловище, у 7 - на конечностях, у 1 - в области лица. У 5 пациентов кожа над ними была гиперпигментирована, у 1 - имелся гипертрихоз. У 5 больных произошло перерождение плексиформных нейрофибром в саркому. Первыми симптомами малигнизации являются болезненность и быстрое увеличение в размерах.
Авторы обратили внимание на неодинаковое соотношение у разных больных основных кожных признаков заболевания - пигментных пятен цвета "кофе с молоком", мелких пигментаций по типу веснушек в крупных складках и нейрофибром.
Это позволило выделить следующие клинические варианты нейрофиброматоза I: с доминированием нейрофибром и малочисленными пигментными пятнами (8 человек); с преимущественными проявлениями в виде крупных (более 15 мм) пигментных пятен и немногочисленными, в основном подкожными, нейрофибромами (9 человек); с пигментными элементами в виде рассеянных по всему кожному покрову мелких пятен типа веснушек в сочетании с крупными пятнами, без/или с единичными нейрофибромами; смешанный, наиболее распространенный клинический вариант (45 человек). Данные о 41 ребенке при этом не учитывались, так как мало выраженная симптоматика не позволяла отнести их к той или иной группе.

Рис. 1. Крупные пятна цвета "кофе с молоком".

С прогностической точки зрения, по нашим наблюдениям, наиболее благоприятным является вариант с генерализованной веснушчатостью. В этой группе больных нейрофибромы были чаще единичные, развивались, как правило, поздно, после 20 лет, что у женщин провоцировалось беременностью и родами, плексиформных нейрофибром в этой группе не наблюдали, так же как и умственной отсталости и выраженных неврологических нарушений.
В группе с доминированием крупных пигментных пятен почти у 50% больных были плексиформные нейрофибромы, имеющие, как указывалось, повышенный риск озлокачествления. Имеются данные о том, что при наличии у больного нейрофиброматозом большого пигментного пятна, пересекающего срединную линию тела, следует быть настороженным в отношении параспинально расположенных плексиформных нейрофибром.

Рис. 2. Мелкие пигментные пятна типа веснушек.

Нами выявлен своеобразный признак - необычно мягкие (подушкообразные) ладони, особенно в области тенара и гипотенара - более выраженный в детском возрасте. Диагностическую значимость его предстоит уточнить.

Внекожные поражения

Среди внекожных изменений наиболее часто встречались глазные и костные. Основными офтальмологическими признаками были узелки Лиша, обнаруженные у 77% больных. Их появление происходит позднее пигментных пятен, но значительно раньше нейрофибромы. У 5 человек была обнаружена глиома зрительного нерва, с симптомами - у 3 (2,9%). У 27 (26%) пациентов отмечали снижение остроты зрения разной степени, у 8 (8%) - косоглазие, у 6 (5,8%) - птоз, у 4 из них это явилось результатом оперативного вмешательства, у 2 пациентов после операции развился экзофтальм.

Рис. 3. Множественные нейрофибромы.

Самой частой патологией костей при классическом нейрофиброматозе является сколиоз (рис. 4), как изолированный, так и в сочетании с кифозом, наиболее часто в грудном отделе (у 43 человек). Подобные изменения наблюдались в 47% случаев (49 человек). В большинстве случаев они были легкой и средней степени тяжести и только у 1 больного - III - IV степени, что потребовало соответствующего лечения.

Рис. 4. Сколиоз. Нейрофибромы.

Авторы наблюдали также псевдоартрозы (у 1 человека), изменения были обнаружены в нижней трети голени.
Отмечались также дисплазия клиновидной кости (2 человека), западение грудины (8 человек).
Из других органов и систем наиболее пораженной была нервная система. Частые головные боли различной интенсивности отмечены у 35 (37%) человек. У 17 (24%) пациентов был выявлен гипертензионно-гидроцефальный синдром, судорожный синдром - у 2 (3%). Отмечены также такие изменения, как снижение слуха, дизартрия, косноязычие, нарушенная координация движений. У некоторых больных выявлено отставание в умственном развитии. У 3 детей и 2 взрослых была диагностирована олигофрения.
При проведении электроэнцефалографии патологические изменения были обнаружены в 60%, минимальные - в 16% случаев; при рентгенографии костей черепа, которая была проведена 11 больным, у 4 пациентов были минимальные неспецифические изменения, у 5 - патологические.
При компьютерной томографии головного мозга и зрительных нервов у 16% больных обнаружены неспецифические нарушения, у 50% - патологические, включая глиому зрительного нерва.
Из психических нарушений у 1 пациента наблюдали шизофрению. Из эндокринных нарушений - увеличение щитовидной железы разной степени, у 1 пациента отмечались утолщение спинки и удвоенные контуры турецкого седла. Начало пубертатного периода у мужчин было в пределах 10 - 15 лет, в одном случае - 17 лет. Средний возраст наступления menarche составлял 13,6 ± 0,3 года, в одном случае - после 15 лет.
Наблюдали также поражение сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта и почек, данные представлены в таблице.
Как видно, очевидного увеличения частоты перечисленной патологии не обнаружено.
Представленные данные показывают, что тяжесть течения нейрофиброматоза I определяется наличием таких смптомов, как плексиформная нейрофиброма, опухоли центральной нервной системы, в частности глиомы зрительного нерва, тяжелых форм сколиоза, псевдоартроза, умственной отсталости и некоторых других осложнений, особенно малигнизации. С повышенной частотой регистрируются феохромоцитомы. Течение заболевания ухудшается во время беременности. Причиной смерти больного может стать нарушение ликворообращения при локализации нейрофибром в головном мозге.
Поэтому в предупреждении осложнений заболевания очень важны ранняя диагностика нейрофиброматоза, диспансерное наблюдение за больными (с привлечением для обследования в первую очередь таких специалистов, как невропатолог, окулист, травматолог-ортопед, эндокринолог, терапевт), периодический контроль наиболее поражаемых органов и систем для своевременного обнаружения и лечения патологии.
Имеются данные , свидетельствующие о том, что длительное, не менее года, применение задитена может оказать тормозящее влияние на рост нейрофибром. Нами предложен комплекс лекарственных средств, включающий препараты, влияющие на дегрануляцию тканевых базофилов (тучных клеток), в частности задитен, кетотифен, фенкарол, на пролиферацию клеточных элементов (тигазон, витамин А), лидазу при обнаружении в биоптатах кожи накопления гликозаминогликанов. Наиболее рационально назначение препаратов при появлении первых нейрофибром.