Межклеточный матрикс - это надмолекулярный комплекс, образованный сложной сетью связанных между собой макромолекул.
В организме межклеточный матрикс формирует такие высокоспециализированные структуры, как хрящ, сухожилия, базальные мембраны, а также (при вторичном отложении фосфата кальция) кости и зубы. Эти структуры различаются между собой как по молекулярному составу, так и по способам организации основных компонентов (белков и полисахаридов) в различных формах межклеточного матрикса.
Химический состав межклеточного матрикса
В состав межклеточного матрикса входят: 1). Коллагеновые иэластиновые волокна . Они придают ткани механическую прочность, препятствуя ее растяжению; 2). аморфное вещество в виде ГАГ и протеогликанов. Оно удерживает воду и минеральные вещества, препятствует сдавливанию ткани; 3). неколлагеновые структурные белки - фибронектин, ламинин, тенасцин, остеонектин и др. Кроме того, в межклеточном матриксе может присутствовать минеральный компонент - в костях и зубах: гидроксиапатит, фосфаты кальция, магния и т.д. Он придает механическую прочность костям, зубам, создает запас в организме кальция, магния, натрия, фосфора.
Функция межклеточного матрикса
Межклеточный матрикс выполняет в организме разнообразные функции:
· образует каркас органов и тканей;
· является универсальным «биологическим» клеем;
· участвует в регуляции водно-солевого обмена;
· образует высокоспециализированные структуры (кости, зубы, хрящи, сухожилия, базальные мембраны).
· окружая клетки, влияет на их прикрепление, развитие, пролиферацию, организацию и метаболизм.
КОЛЛАГЕН
Коллаген - фибриллярный белок, основной структурный компонент межклеточного матрикса. Коллаген обладает огромной прочностью (Коллаген прочнее стальной проволоки того же сечения, он может выдерживать нагрузку в 10000 раз большую собственного веса) и практически не растяжим. Это самый распространенный белок организма, на него приходиться от 25 до 33% общего количества белка в организме, т.е. 6% массы тела. Около 50% всех коллагеновых белков содержится в тканях скелета, около 40% - в коже и 10% - в строме внутренних органов.
Строение коллагена
Под коллагеном понимают два вещества: тропоколлаген и проколлаген.
Молекула тропоколлагена состоит из 3 α-цепей. Известно около 30 видов α-цепей, отличающихся между собой аминокислотным составом. Большинство α-цепей содержит около 1000АК. В тропоколлагене содержится 33% глицина, 25% пролина и 4-оксипролина, 11% аланина, есть гидроксилизин, мало гистидина, метионина и тирозина, нет цистеина и триптофана.
· Первичная структура α-цепей состоит из повторяющейся аминокислотной последовательности: Глицин-X-Y . В X положении чаще всего находиться пролин, а в Y – 4-оксипролин или 5-оксилизин.
· Пространственная структура α-цепи представлена левозакрученной спиралью в витке которой находиться 3 АК.
· 3 α-цепи скручиваются друг с другом в правозакрученную суперспираль тропоколлагена . Она стабилизируется водородными связями, радикалы АК направлены наружу.
Молекула проколлагена устроена также как и тропоколлагена, но на ее концах находятся С- и N-пропептиды, образующие глобулы. N-концевой пропептид состоит из 100АК, С-концевой пропептид – из 250АК. С- и N-Протеопептиды содержат цистеин, который через дисульфидные мостики образует глобулярную структуру.
Виды коллагена
Коллаген - полиморфный белок, в настоящее время известно 19 типов коллагена, которые отличаются друг от друга по первичной структуре пептидных цепей, функциям и локализации в организме. 95% всего коллагена в организме человека составляют коллагены I, II и III типов.
| Типы | Гены | Ткани и органы |
| I | COLIA1, COL1A2 | Кожа, сухожилия, кости, роговица, плацента, артерии, печень, дентин |
| II | COL2A1 | Хрящи, межпозвоночные диски, стекловидное тело, роговица |
| III | C0L3A1 | Артерии, матка, кожа плода, строма паренхиматозных органов |
| IV | COL4A1-COL4A6 | Базальные мембраны |
| V | COL5A1-COL5A3 | Минорный компонент тканей, содержащих коллаген I и II типов (кожа, роговица, кости, хрящи, межпозвоночные диски, плацента) |
| VI | COL6A1-COL6A3 | Хрящи, кровеносные сосуды, связки, кожа, матка, лёгкие, почки |
| VII | COL7A1 | Амнион, кожа, пищевод, роговица, хорион |
| VIII | COL8A1-COL8A2 | Роговица, кровеносные сосуды, культуральная среда эндотелия |
| IX | COL9A1-COL9A3 | |
| X | COL10A1 | Хрящи (гипертрофированные) |
| XI | COLUA1-COL11A2 | Ткани, содержащие коллаген II типа (хрящи, межпозвоночные диски, стекловидное тело) |
| XII | COL12A1 | |
| XIII | C0L13A1 | Многие ткани |
| XIV | COL14A1 | Ткани, содержащие коллаген I типа (кожа, кости, сухожилия и др.) |
| XV | C0L15A1 | Многие ткани |
| XVI | COL16A1 | Многие ткани |
| XVII | COL17A1 | Гемидесмосомы кожи |
| XVIII | COL18A1 | Многие ткани, например печень, почки |
| XIX | COL19A1 | Клетки рабдомиосаркомы |
Гены коллагена называются по типам коллагена и записываются арабскими цифрами, например СОL1 - ген коллагена 1 типа, COL2 - ген коллагена II типа и т.д. К этому символу приписываются буква А (обозначает α-цепь) и арабская цифра (обозначает вид α-цепи). Например, COL1A1 и COL1A2 кодируют, соответственно, α 1 , и α 2 -цепи коллагена I типа.
Многоклеточного организма способны синтезировать в межклеточную среду различные вещества, формирующие межклеточный матрикс, выполняющий различные функции. Матрикс:
1) разделяет группы клеток, препятствуя контакту между ними;
2) служит средой для миграции клеток;
3) может индуцировать дифференцировку клеток.
В состав внеклеточного матрикса входят три основных компонента: коллаген, протеогликаны и гликопротеины. Консистенция внеклеточного матрикса зависит от соотношения коллагена и протеогликанов (преобладание коллагена создает жесткость). Также в состав внеклеточного матрикса входит множество других компонентов: - фибрин, эластин, фибронектины, ламинины и нидогены; минералы, такие, как гидроксилапатит; жидкости - лимфа, плазма крови, содержащая свободные антигены. Внеклеточный матрикс составляет большую часть соединительных тканей, чем окружаемые им клетки, и определяет физические свойства ткани, например, кальцинированный матрикс костей и матрикс зубов; прозрачный матрикс роговицы; канатообразный матрикс сухожилий, выдерживающий огромные силы натяжения. Внеклеточный матрикс также принимает участие в регулировании поведения контактирующих с ним клеток: их развития, миграции, воспроизведения, формы, функционирования. В промежутке между эпителиальными и соединительными тканями матрикс образует базальную - тонкую, но жесткую подстилку, играющую важную роль в контролировании клеточного поведения. Вайнберг (R. A. Weinberg, 1989) высказал предположение, что окружающая нормальная ткань сдерживает рост опухолевых клеток, как бы нормализуя их и не давая проявляться неконтролируемому росту. Такими «нормализующими» факторами, согласно Вайнбергу, могут быть взаимодействие клетки с внеклеточным матриксом, межклеточные связи через щелевые контакты и выделяемые нормальными клетками цитокины. Нормальное микроокружение является тем первым барьером, который должен преодолеть трансформированный клон прежде, чем превратиться в автономно растущую опухоль.
Знания о составе, свойствах и функционировании внеклеточного матрикса очень важны для разработки новых лекарств на основе , поскольку первыми барьерами, которые необходимо им преодолеть на пути до клетки-мишени, является кровь и внеклеточный матрикс. Структурные элементы матрикса (например, коллаген) как правило имеют наноразмерную организацию и используются в подходах. Так, коллагеновые матрицы с контролируемой укладкой наноразмерных волокон могут быть использованы для культивирования клеток и создания имплантатов.
Авторы
- Народицкий Борис Савельевич
- Нестеренко Людмила Николаевна
Источники
- Матрикс // Информационно-справочный ресурс по биологии. -www.cellbiol.ru/book/kletka/matriks
- ВКМ (матрикс внеклеточный, ECM) // База знаний по биологии человека. -
05.07.2016 Аврора
Внеклеточный матрикс (Extracellular Matrix, ECM) — это комплекс веществ, выделяемых клетками нашего организма и находящийся за пределами самих клеток. Этот комплекс выполняет функцию среды для транспортировки веществ между клетками организма и их механическую поддержку. Также он составляет основу соединительных тканей — костной, хрящевой и жировой.
Внеклеточный матрикс отвечает за жизненно важные процессы, происходящие в нашем организме. В первую очередь, через межклеточную среду происходит транспорт веществ между клетками, тканями и органами. Матрикс также отвечает за регенерацию клеток, их рост, дифференциацию и миграцию. Поэтому от его состояния зависит нормальное функционирование всех наших клеток, тканей, органов и систем.
Структура внеклеточного матрикса не известна до конца, поскольку она постоянно меняется в зависимости от очень многих факторов: количества и соотношения химических элементов в клетках, типа самих клеток и внешних физических факторов. Но его химический состав достаточно хорошо изучен.
Состав внеклеточного матрикса
Кроме воды, которая составляет большую часть его объема, в матриксе содержится:
Гиалуроновая кислота (гиалуронан) — это полисахарид, играющий ключевую роль в создании внутриклеточного давления за счет способности поглощать воду. Гиалуроновая кислота — важнейший компонент синовиальной жидкости, отвечающий за ее вязкость. В суставных хрящах гиалуронан присутствует в качестве оболочки хондроцитов (клеток хрящевой ткани).
Коллаген и эластин. Волокна коллагена (фибриллярного белка), присутствующие в межклеточном матриксе, оказывают клеткам и тканям структурную поддержку. Эластин, наоборот, делает матрикс пластичным. Вместе эти вещества отвечают за растяжение тканей при необходимости и возвращение их в нормальное состояние. Эти свойства очень важны для эластичности сосудов, кожи, связок, мышц и сухожилий.
Протеогликаны (хондроитинсульфат, гепарансульфат, кератансульфат) — сложные белки, которые образуют промежуточное (основное по объему) вещество соединительной ткани. Они служат смазочным материалом в суставах, связывая межклеточную воду.
Кремнезем считается наиболее важным структурным элементом внеклеточного матрикса. Именно за счет диоксида кремния (SiO 2) в нем формируются каналы для транспортировки питательных веществ, а также отвода продуктов жизнедеятельности клеток.
Узнайте подробнее о структуре внеклеточного матрикса из этого видео:
К чему ведет дефицит питательных веществ?
При недостатке этих веществ в организме внеклеточный матрикс теряет свои свойства. Нарушается клеточное питание, ткани начинают терять эластичность, уменьшается скорость их регенерации. И в первую очередь страдает опорно-двигательный аппарат: мышцы, сухожилия, связки, костная и хрящевая ткань. Одновременно с этим теряет свою эластичность кожа, появляются морщины — все это мы привыкли называть естественным старением и износом организма. Но причина этого старения не в количестве прожитых лет, а в недостатке питательных веществ, которое приводит к потере свойств внеклеточного матрикса.
Задачей компании Аврора был поиск такого комплекса питательных веществ, который максимально отвечал бы задаче восстановления внеклеточного матрикса. И мы создали группу биологически-активных добавок, которые не только помогут восстановлению опорно-двигательного аппарата, но и решат целый ряд проблем старения.
В первую очередь следует упомянуть для лечения и профилактики заболеваний опорно-двигательного аппарата. В его состав входит гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат — важнейшие элементы для восстановления внеклеточного матрикса соединительной ткани. Этот крем обладает прямым действием на суставы, сухожилия и межпозвоночные диски: питательные вещества поступают напрямую через кожу. Кроме того, крем имеет мощные антиоксидантные свойства, разогревает и снимает усталость.
Томатный сублимированный также содержит эти вещества, но он воздействует на внеклеточный матрикс изнутри. Его регулярное применение способствует выработке синовиальной жидкости, восстановлению хрящевых тканей и суставов, а также слизистых оболочек, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Наблюдается также и внешний эффект — улучшается состояние кожи, волос, ногтей.
Для восстановления здоровья и молодости кожи рекомендуется косметический крем . В его состав входит запатентованный восстановитель внеклеточного матрикса EMX (Extracellular Matrix Renovator). Это активные частицы кремнезема размером 5 нанометров. Благодаря своим размерам, а также специальной химической обработке они становятся биодоступными, хотя SiO 2 в природе является биологически инертным. Таким образом, частицы EMX могут вступать в химические реакции по восстановлению межклеточного матрикса. Эти свойства были использованы нами в креме Икс-Силанс для глубокого восстановления кожи.
5030 0
Тучные клетки загадочны
Это, скорее спецназ широкого профиля. У нее много названий: лаброцит (греч. labros огромный + гист. cytus клетка), мастоцит (нем. mastig откормленный, тучный + гист. cytus клетка), гепариноцит (клетка, выделяющая гепарин). Клетки эти загадочны и удивительны. Тучные клетки есть везде, где появляется хотя бы минимальная прослойка соединительной ткани. Они отличаются разнообразнейшим видом (полиморфизм). Пока неизвестно точно, из каких клеток-предшественников образуются тучные клетки. Больше данных за то, что это - моноциты крови.Удивительно, но многие медики с учеными степенями совершенно не знают о существовании тучных клеток, их функциях. Особенно этим славятся эндокринологи, полагающие, что все управление организмом ведется из ограниченного набора эндокринных органов («факт варикозно расширенных вен никакого отношения к эндокринологии не имеет» - с форума РМС). Тучная клетка вырабатывает около сотни разнообразных гормонов и медиаторов (гиалуроновая кислота, гистамин, серотонин, гепарин и т.д.) и составляет 50% всех соединительнотканных клеток.
Специалисты по акупунктуре важную роль в кодировании информации, полученной точкой акупунктуры, отдают тучным клеткам. Полагают, что активация функциональной активности лаброцитов приводит к выбросу в околоклеточную жидкость физиологически активных веществ -медиаторов боли или воспаления: вещества Р, брадикинина, гистамина, серотонина и др., действующих на окружающие клетки и на рецепторы нервных окончаний, где полученная информация кодируется и передается дальше уже нервным путем.
Лаброциты наиболее часто локализуются около мелких сосудов (капилляров), под эпителием и вблизи желез кожи, слизистых и серозных оболочек, в капсуле и трабекулах паренхиматозных (почки, печень) органов, в лимфоидных органах.
В гранулах лаброцитов обнаружены гепарин, гистамин, серотонин, допамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гликопротеиды, фосфолипиды, хемотаксические факторы и фактор активации тромбоцитов. В состав гранул лаброцитов входят ферменты - липаза, эстераза, триптаза (активирующая кининоген), ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозного цикла.
Межклеточное вещество (матрикс) вездесуще
Межклеточное вещество (иногда называют матриксом) выполняет разнообразные функции. Оно обеспечивает контакты между клетками (посредник), образует механически прочные структуры, такие, как кости, хрящ, сухожилия и суставы (строитель), составляет основу фильтрующих мембран, например, в почках (основатель), изолирует клетки и ткани друг от друга, например, обеспечивает скольжение в суставах и движение клеток (помощник), формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, например, при эмбриональном развитии (проводник).Таким образом, межклеточное вещество чрезвычайно разнообразно как по химическому составу, так и по выполняемым функциям. Так как внеклеточное соединительнотканное пространство образует с клеткой функциональное единство, клетка может реагировать на раздражение лишь в том случае, когда информация поступает к ней из межклеточного пространства. Динамическая структура этого пространства и принципы ее регуляции (система основной регуляции) определяет эффективность вне- и внутриклеточных каталитических процессов.
А они зависят от структуры основной субстанции (называемой также матриксом или внеклеточным матриксом). Матрикс представляет собой молекулярную решетку, состоящую из высокополимерных углеводов и протеинов (протеогликанов-гликозаминогликанов), структурных протеинов (коллагена, эластина) и связующих гликопротеинов (фибронектина). Протеогликановые/гликозамино-гликановые комплексы имеют отрицательный электрический заряд и способны связывать воду и участвовать в ионном обмене.
Заканчивающиеся в матриксе вегетативные нервные волокна обеспечивают подключение к ЦНС, капиллярное русло - к эндокринной системе.
Протеогликаны и гликоаминогликаны - властелины
Клеточные и волокнистые элементы соединительной ткани погружены в основное вещество, главными химическими компонентами которого являются белки и полисахариды. Последние в тканях не существуют в свободном виде. Они присоединены ковалентной связью к белкам и поэтому такие соединения называют протеогликанами (ПГ). Строение протеогликана напоминает ершик для мытья бутылок.
ГК - гиалуроновая кислота; СБ - скрепляющий белок; БС - белковый стержень протеогликановой единицы; ХС - цепи хондроитин-сульфата; КС - цепи кератан-сульфата.
В центре - длинная линейная молекула гиалуроновой кислоты. С помощью скрепляющего белка присоединены около 70-100 единиц протеогликанов (белковые стержни). На них находится хондроитин-сульфат и кератан-сульфат. Биосинтез протеогликанов в основном производится в фибробластах (хондробластах, остеобластах). Именно протеогликаны обеспечивают транспорт воды, солей, аминокислот и липидов в бессосудистых тканях - хряще, стенке сосуда, роговице глаза, клапанах сердца.
Схема основной регуляции. Взаимосвязи между капиллярами, лимфатическими сосудами, основной субстанцией, терминальными вегетативными аксонами, клетками соединительной ткани (тучными клетками, иммунокомпетентными клетками, фибробластами и т. п.) и клетками паренхимы органов. Эпителиальные и эндотелиальные клеточные комплексы расположены под базальной мембраной, сообщающейся с основной субстанцией. На поверхности всех клеток имеется соединяющийся с основной субстанцией слой, гликопротеиновая или липидная мембрана, здесь располагаются и комплексы гистосовместимости. Основная субстанция функционально связана через капиллярное русло с эндокринной системой, а через аксоны - с ЦНС. Фибробласт является центром обменных процессов
А.А. Алексеев, Н.В. Заворотинская
Внеклеточный матрикс (ВКМ) - многокомпонентная субстанция, в которую погружены все клетки нашего организма. В последнее десятилетие интерес к внеклеточному матриксу значительно возрос. Это связано с установлением его роли в старении, клеточной дифференцировке, успешной терапии рака и лечении некоторых наследственных заболеваний. Мы подготовили цикл статей, в котором расскажем об организации внеклеточного матрикса, болезнях, связанных с его патологиями, роли ВКМ в старении и подходах к корректировке возрастных изменений.
В первой статье цикла мы рассказываем о компонентах и функциях внеклеточного матрикса, разбираемся, какую практическую пользу может принести его изучение, а также вкратце освещаем самые важные открытия в этой области, совершенные за последний год.
Рисунок 1. Организация ВКМ на примере кожи. Фибробласты создают ВКМ, металлопротеиназы его разрушают. Клетки эпидермиса связаны с ВКМ при помощи интегринов.
Компоненты ВКМ
Выделяют два подкласса белков, содержащих углеводы, - протеогликаны и гликопротеины. Оба подкласса входят в состав ВКМ, однако между ними есть существенные различия.
К гликопротеинам относятся такие важные структурные белки, как коллаген и эластин. За счет самого распространенного структурного белка в организме - коллагена - ВКМ приобретает прочность, а за счет эластина - гибкость и эластичность.
Интегрины улавливают химические и физические сигналы из внеклеточного матрикса и проводят их в клетку. Сигнал от интегринов передается в ядро через белки цитоскелета и сигнальные белки - так ВКМ управляет экспрессией генов и регулирует клеточную пролиферацию. При посредничестве белков цитоскелета ВКМ также управляет формой и движениями клеток.
Гиалуроновая кислота (ГК) синтезируется встроенными в мембрану белками и затем «выдавливается» через нее в межклеточное пространство. По составу ГК похожа на углеводную часть протеогликана и представляет собой полимер из остатков D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина. ГК помогает интегринам проводить сигналы в клетку, регулирует клеточный ответ на эти сигналы и, подобно фибронектину, дает клеткам возможность закрепляться на различных поверхностях . Образно говоря, ГК выполняет задачи «интернет-провайдера» и «билета на общественный транспорт».
Почему так важно изучать внеклеточный матрикс?
Внеклеточный матрикс присутствует во всех тканях организма, поэтому сбои в его функционировании ведут к развитию болезней соединительной ткани, преждевременному старению и гибели клеток. Самый очевидный стимул для изучения ВКМ - необходимость лечения заболеваний, связанных с нарушениями структуры соединительной ткани. Таких болезней много, они могут протекать тяжело и значительно ухудшать качество жизни пациентов. Вот несколько примеров.
Мутации в генах , отвечающих за синтез структурных белков ВКМ, приводят к врожденным патологиям . Поскольку соединительная ткань - основа всех систем организма, пострадать от генетических нарушений может любой орган. Такие нарушения приводят:
- на уровне костей - к несовершенному остеогенезу ,
- на уровне кожи - к синдрому Элерса-Данлоса , при котором кожа становится слишком эластичной,
- на уровне мышечной ткани - к врожденной мышечной дистрофии (CMD).
Из всех типов генетических нарушений ВКМ лучше всего изучена врожденная миодистрофия . Это заболевание развивается из-за нескольких мутаций, нарушающих работу мышц. В результате мутации в гене ITGA7 , кодирующем интегрины мышечных клеток, нарушается связь клеток с ВКМ. Это гибельно для мышечной ткани: потеря связей с ВКМ запускает апоптоз - программируемую смерть клеток.
Преждевременное разрушение ВКМ - еще одна серьезная проблема. Здоровый внеклеточный матрикс постоянно обновляется и реструктурируется. За это отвечает семейство металлопротеиназ, белков - разрушителей ВКМ.
Металлопротеиназы - ферменты, в каталитический центр которых входят ионы металлов, в основном цинка. Отсюда и название с приставкой «металло-». Помимо каталитического центра, который отвечает за разрушение ВКМ, у металлопротеиназ есть регуляторный продомен, оберегающий фермент от преждевременной активации и ложного срабатывания.
Как именно металлопротеиназы разрушают коллаген и «отцепляют» клетки от волокон внеклеточного матрикса, рассказано в статье «Кто рубит коллагеновый лес » . Сейчас же нам важно понять, что если металлопротеиназы «выходят из-под контроля», то они начинают буквально сметать всё на своем пути. Бесконтрольное разрушение ВКМ приводит к фиброзу и может вызвать рак - например, рак предстательной железы .
Еще одна патология, вызываемая нарушениями в процессах разрушения и формирования ВКМ, - болезнь Крона (хроническое воспаление кишечника) . По мере ее развития возникает фистулизация и фибростеноз кишечника (рис. 3).
Рисунок 3. При болезни Крона происходит фистулизация и фибростеноз кишечника. Из-за избыточного разрушения ВКМ в кишечной стенке образуются отверстия, а из-за избыточного синтеза коллагена сужается просвет кишечника.
Фистулизация - образование отверстий в кишечной стенке. Этот процесс связан с неконтролируемой активностью металлопротеиназ, разрушающих коллаген слизистой оболочки кишечника. Так как целостность слизистой нарушается, иммунные клетки из кровеносных сосудов проникают в кишечную стенку - так развивается воспаление, а через некоторое время появляется отверстие в стенке кишечника.
Фибростеноз - сужение кишечника. Реагируя на повреждения, фибробласты интенсивно производят коллаген. Затем активируется лизилоксидаза - внеклеточный медьсодержащий фермент, катализирующий образование сложных поперечный связей в коллагене и эластине. Лизиолоксидаза необходима для формирования зрелых коллагеновых волокон, но при ее избытке начинаются проблемы. Этот фермент создает прочную коллагеновую сеть, «запечатывающую» поврежденные кишечные стенки, но из-за избыточной жесткости коллагеновых «печатей» фиброз только усиливается. В результате возникают воспаление и (иногда) непроходимость кишечника. Фистулизация усиливает фибростеноз: неуправляемое разрушение коллагена стимулирует его столь же неуправляемый синтез.
Избыточный синтез ВКМ часто говорит о том, что у человека рак и у этого рака плохой прогноз . Кроме того, сам ВКМ может способствовать росту опухоли и распространению метастазов - это доказано для опухоли головного мозга. Особенно неприятно, что существующие методы лечения - например, лучевая терапия - способны заставить ВКМ послать клеткам сигнал, который может привести к рецидиву опухоли мозга .
Состав ВКМ головного мозга уникален: в нём очень много гиалуроновой кислоты и при этом гораздо меньше коллагена, фибронектина и других компонентов, характерных для ВКМ всех остальных тканей. Несмотря на важность ГК для нормальной работы тканей, в некоторых случаях она помогает проводить в клетки опухоли сигналы, делающие их более агрессивными. О том, как именно ГК «дразнит» раковые клетки, мы поговорим в разделе «Что нового мы узнали о внеклеточном матриксе за последний год? »
Лучевая терапия стимулирует работу мембранных белков HAS2, которые отвечают за синтез ГК. В результате они синтезируют больше гиалуроновой кислоты, а чем больше ГК, тем агрессивнее становятся опухолевые клетки. Получается, что лучевая терапия может стимулировать метастазирование опухоли. Таким образом, из-за особенностей ВКМ лучевая терапия помогает только на время: опухоль часто возвращается, становясь еще более опасной. Отчасти по этой причине некоторые виды опухолей мозга так плохо поддаются лечению.
Проблемы с ВКМ - важная причина старения
Первые признаки старения, которые сразу бросаются в глаза, - слабость, хрупкость костей, появление морщин и старческих пятен. Многие из этих проблем связаны с необратимыми изменениями во внеклеточном матриксе.
Одна из причин старения кожи - нарушение работы фибробластов (клеток, синтезирующих компоненты внеклеточного матрикса). При этом благополучие фибробластов зависит от состояния внеклеточного матрикса - получается замкнутый круг.
Рисунок 4. Микрофотография коллагеновых нитей в коже. а - «Целый» коллаген в молодой коже. б - Фрагментированный коллаген в стареющей коже. Стрелки указывают на старые, «разорванные» на кусочки нити коллагена.
Чтобы фибробласты хорошо себя чувствовали, им нужно цепляться за интактные, целые коллагеновые нити. Но со временем эти нити фрагментируются, и фибробластам становится не к чему крепиться, чтобы создать новый, целый коллаген (рис. 4) . Если бы мы научились разрывать этот замкнутый круг, то нам, вполне возможно, больше никогда не понадобились бы антивозрастные услуги косметологов и пластических хирургов.
Старение костной ткани чаще всего связано с нарушением работы остеобластов . Эти клетки создают костный ВКМ, синтезируя коллаген и особые гликопротеины, которые участвуют в первом этапе минерализации коллагена. На втором этапе коллаген превращается в прочный внеклеточный матрикс - основу кости .
С течением лет старые остеобласты погибают, а новые делятся хуже и хуже. Оставшимся в живых стареющим клеткам становится всё сложнее справляться с созданием внеклеточного матрикса. Из-за этого кости у пожилых людей становятся очень хрупкими и плохо заживают после переломов.
Если бы мы могли заставить остеобласты делиться или хотя бы выяснили, как помочь им эффективнее минерализовать соединительную ткань, у пожилых людей появилась бы возмножность быстрее восстанавливаться после переломов. Такие работы уже ведутся!
В одной из подобных работ исследователи взяли коллагеновый гель, добавили к нему два неколлагеновых белка, ответственных за минерализацию коллагена (остеокальцин и остеопонтин), и создали на их основе искусственный внеклеточный матрикс. Этот исусственный ВКМ исследователи «предложили» остеобластам, полученным из стволовых клеток костного мозга. В результате активизировалось деление остеобластов, и эти остеобласты начали производить больше компонентов внеклеточного матрикса - правда, пока только в лабораторных условиях . Чтобы искусственный ВКМ появился в кабинете травматолога и оказал содействие в восстановлении костей реальных пациентов, потребуется провести еще много исследований.
Что нового мы узнали о внеклеточном матриксе за последний год?
Над изучением ВКМ работают сотни исследовательских групп по всему миру, и каждый день появляется множество публикаций по этой теме. Давайте рассмотрим несколько свежих работ, чтобы получить представление о ключевых направлениях современных исследований. Вот что мы узнали о компонентах ВКМ в 2018 году.
Металлопротеиназы
Когда металлопротеиназы преждевременно разрушают эластин и коллаген легких, возникает соединительнотканное заболевание легких - эмфизема . Ученые давно стремились узнать, какой генетический компонент влияет на чрезмерную активность металлопротеиназ при этом заболевании.
Исследователи из немецкого Общества имени Макса Планка связали чрезмерную активность металлопротеиназ в легких со снижением активности гена Myh10 . Если этот ген «отключали» в мышиных легких, их внеклеточный матрикс формировался неправильно, разрушались межальвеолярные перегородки, с укрупнением альвеол сокращалась суммарная площадь их поверхности, а значит, должен был страдать газообмен. То есть события развивались по сценарию, типичному для человеческой эмфиземы лёгких. Кроме того, авторы работы выявили снижение экспрессии гена MYH10 в легких людей, страдающих эмфиземой.
Не исключено, что в будущем мы научимся управлять процессами, которые протекают в матриксе, используя редактирование генома и генную терапию.
Гликопротеины и металлопротеиназы
Яркий пример коварства металлопротеиназ - образование аневризм . Так, при аневризме брюшной аорты матриксные металлопротеиназы разрушают компоненты, из которых строится ВКМ этого крупного сосуда. Вскоре эта область воспаляется благодаря деятельности иммунных клеток - макрофагов. Механизмы, заставляющие металлопротеиназу разрушать аорту, долгое время оставались неизвестными.
Американским исследователям удалось выяснить, что макрофаги синтезируют нетрин-1 - белок, активирующий клетки гладких мышц сосудов . Под воздействием нетрина-1 гладкомышечные клетки активируют свободные металлопротеиназы, разрушающие соединительную ткань сосуда.
Возможно, когда-нибудь мы научимся использовать иммунные клетки, чтобы управлять разрушением внеклеточного матрикса.
Интегрины и фибронектины
Южноафриканские исследователи обнаружили, что на синтез и деградацию фибронектина влияет внутриклеточный белок теплового шока Hsp90 . Этот белок воздействует на фибронектин посредством рецептора LRP1 . Если заблокировать этот рецептор, количество фибронектина, который накапливается во внеклеточном матриксе, уменьшается. И это очень хорошо - ведь из-за избыточного накопления фибронектина развиваются многие патологии ВКМ.
Не исключено, что если мы обнаружим подобные рецепторы в клетках разных тканей и научимся на них воздействовать, то сможем предотвращать болезни, связанные с накоплением ВКМ - например, фиброз легких.
Гиалуроновая кислота
Как компонент внеклеточного матрикса гиалуроновая кислота участвует в передаче сигнала от ВКМ в клетку и даже может превратить здоровую клетку в злокачественную . Гиалуроновая кислота воздействует на клетки через рецептор CD44 .
Удалось выяснить, что интенсивность сигнала, запускающего злокачественный процесс в клетке и определяющего, насколько опасна будет получившаяся раковая клетка, зависит от концентрации гиалуроновой кислоты и от ее молекулярной массы.
Гиалуроновая кислота управляет раковыми клетками, связываясь с трансмембранным белком - интегрином CD44. Активация рецептора CD44 подавляет апоптоз, из-за чего клетка становится «бессмертной», то есть раковой. Чем больше гиалуроновой кислоты, тем больше активируется рецепторов CD44 и тем, соответственно, опаснее и агрессивнее будут раковые клетки.
Если мы научимся управлять гиалуронидазами - ферментами, которые отвечают за модификацию и деградацию гиалуроновой кислоты, - мы сможем предотвращать развитие рака и появление метастазов.
Как создавать ВКМ
Когда мы усовершенствуем технологии создания искусственного ВКМ, мы сможем производить полноценные ткани и использовать их в регенеративной медицине. Работы в этом направлении ведутся уже давно, и в прошлом году удалось сделать несколько важных шагов на пути к технологии искусственного ВКМ.
Исследователи уже научились создавать рабочие 3D-модели ВКМ (рис. 5). В отличие от традиционных 2D-моделей, которые, по сути, представляли собой клеточную культуру в чашке Петри, 3D-модели позволяют создать работающий объемный «макет» нужной нам ткани .
Рисунок 5а. Преимущества «объемной» 3D-модели соединительной ткани перед стандартной «плоской» 2D-моделью. 2D-модель . Клетки, выращенные на двумерной пластиковой подложке, ведут себя неестественно: нарастают в один слой, из-за чего нарушается межклеточное взаимодействие.
Рисунок 5б. Преимущества «объемной» 3D-модели соединительной ткани перед стандартной «плоской» 2D-моделью. 3D-модель . «Живой макет» ведет себя почти так же, как функциональная ткань: клетки растут и располагаются так, как им «нравится», поэтому у них сохраняется способность к полноценному межклеточному взаимодействию.
3D-модели можно модифицировать и дорабатывать. Уже созданы первые гидрогели - биосовместимые синтетические полимеры, способные удерживать воду. С появлением гидрогелей появилась и теоретическая возможность печатать внутренние органы.
Перед тем как первые напечатанные в лаборатории 3D-органы поступят в больницу, ученым придется решить еще множество проблем. Например, исследователям только предстоит разобраться с тем, как «подвести» к искусственным органам кровеносные сосуды. В этом тоже может помочь понимание биологии ВКМ - ведь мы уже знаем, что внеклеточный матрикс управляет в том числе и ростом сосудов .
Заключение
Внеклеточный матрикс - огромная тема, которую очень сложно охватить в одной статье. Ясно одно: если мы сумеем разобраться, как ВКМ функционирует и влияет на клетки, медицина сделает огромный шаг вперед.
. 8 ;