Мультифактериальные болезни с наследованием предрасположенности были выделены из группы генных болезней благодаря широким генетико-эпидемиологическим исследованиям в разных популяциях (клинико-генеалогическим, близнецовым, популяционно-статистическим).
В отличие от моногенных болезней, обусловленных единственной мутацией, для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным (аддитивным) эффектом (генетическая компонента) и от факторов внешней среды (средовая компонента).
Генетические факторы (наследственная компонента) представляющие полигенные системы, несущие информацию о предрасположенности, могут быть в виде двух вариантов: 1) с пороговым действием; 2) без порогового действия.
Полигенным системы предрасположенности без порогового действия предполагают, когда результат действия увеличивается количественно при накоплении патологических генов.
Для реализации полигенной системы предрасположенности с пороговым эффектом в болезнь (утрату ресурсов и функций органов и систем организма) обязательно наличие неблагоприятных факторов окружающей среды, психосоциальных, охарактеризованных клиницистами как «средовые факторы риска» (средовая компонента). Мультифактериальные заболевания возникают и прогрессируют при условии, если суммарный эффект от взаимодействия генетических и средовых факторов (компонент) предрасположенности превышает пороговое значение подверженности.
Генетическая компонента мультифакториальных заболеваний может быть обусловлена суммарным (аддитивным) действием специфических комбинаций аллелей нескольких генов с незначительным влиянием каждого, либо один ген является главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Средовая компонента также имеет сложный характер и представляется в виде нескольких компонентов, таких как, систематические средовые факторы и случайные.
Сложность генетических и средовых компонент предрасположенности мультифакториальных заболеваний, а также сложность их взаимодействия, проявляется прежде всего в выраженном клиническом полимофизме этой группы заболеваний, а именно:
· сроки начала;
· полнота и степень выраженности симптомов;
· характер, тяжесть, продолжительность течения;
· толерантность к лечению;
· выход из болезни (выздоровление, инвалидность, смерть).
Клиническое многообразие мультифакториальных заболеваний можно условно разделить на следующие варианты:
· врожденные пороки развития (ВПР);
· системные поражения с хронически прогрессирующим характером течения;
· возможное сочетание этих вариантов.
Соотносительная роль генетических и средовых факторов (компонент) различна как для конкретной патологии, так и для каждого индивида. Величина предрасположенности может быть различна для индивидов мужского и женского пола, разных конституциональных типов, биохимических, иммунологических характеристик. Например, по ишемической болезни сердца группу риска составляют лица мужского пола гипер и нормостеники, с коронарным типом личности, с повышенным содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности, пониженным холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким уровнем апоВ, липопротеина L, фибриногена плазмы и гомоцистеина. Но для реализации предложенного генотипа необходимо определённое временное воздействие средовых факторов, таких как курение, высококалорийное питание с высоким содержанием животных жиров, низким растительных жиров, определённый способ приготовления пищи, низкая физическая нагрузка, хронический стресс и др.
При мультифакториальном характере заболевания ожидается уменьшение частоты заболевания с уменьшением степени родства (третьей по сравнению со второй и второй по сравнению с первой).
Частота заболевания будет выше среди родственников больных с более тяжёлыми клиническими вариантами данного заболевания, т.к. степень предрасположенности этих больных должна быть больше, т.е. кривая предрасположенности расположена дальше за порогом.
В тоже время, несмотря на то что человек глубоко индивидуален по биологическим и психосоциальным факторам, число вариаций ключевых биохимических реакций, важных для гомеостаза, сравнительно ограничено, прежде всего, генетической конституцией семьи («семейным генофондом»). Исходя из этого, анализ модели полигенного наследования предрасположенности показывает, что вероятность мультифакториальных заболеваний среди родственников больных выше, чем популяции. Кривая предрасположенности к заболеванию у родственников имеет характер нормального распределения в популяции, в то же время предрасположенность к заболеванию у родственников больного выше, чем в среднем в популяции и кривая их предрасположенности сдвинута вправо по сравнению с нормальным распределением. Причем она коррелирует с увеличением как числа больных родственников в семье и степенью их родства, так и с тяжестью заболевания родственников.
Доля идентичных генов у родственников в зависимости от степени родства составляет:
· у родственников I степени родства (родители, сибсы, дети) - 1/2;
· у родственников II степени родства (дяди/тёти, бабушки/дедушки, внуки/внучки, полусибсы, племянницы/племянники) - 1/4;
· у родственников III степени родства (двоюродные сибсы, прадедушки/прабабушки, правнуки/правнучки) – 1/8.
Мультифактериальные болезни при всем их разнообразии характеризуют следующие общие черты:
· высокая частота популяции;
· несоответствие наследования простым менделеевским моделям;
· выраженная внутригенная и межгенная генетическая гетерогенность;
· клинический полиморфизм;
· антиципация – утяжеление клиники в семье по поколениям (как за счет средовой, так и наследственной компонент).
В предыдущих статьях была подробно представлена методология исследования моногенных менделирующих заболеваний нервной системы, развитие которых детерминируется повреждением одного основного гена. В силу сравнительной простоты «генетической системы» данных болезней прогресс в их изучении явился весьма впечатляющим этапом развития медицинской науки, а надежные методы ДНК-диагностики стали естественным, а в ряде случаев даже рутинным подходом в арсенале практического врача.
В то же время молекулярно-генетический анализ мультифакториальных болезней , или болезней предрасположенности, представляет собой гораздо более сложную задачу, в решении которой делаются лишь первые шаги. Это связано с существованием для мультифакториальных болезней большого числа генов, каждый из которых на разных этапах вносит свой вклад в формирование клинического фенотипа.
При этом вероятность реализации имеющейся наследственной предрасположенности к определенному заболеванию (т.е. вероятность проявления или непроявления патологического фенотипа) определяется результатом взаимодействий совокупности генов и факторов внешней среды.
Существуют различные модели, описывающие механизм формирования и реализации наследственной предрасположенности к тому или иному мультифакториальному заболеванию. Согласно одной из них, развитие заболевания и его тяжесть обусловлены суммарным аддитивным эффектом мутантных аллелей ряда «малых» генов, эффекты которых в отдельности незначительны и лишь при определенной «неблагоприятной» комбинации могут превысить функциональный порог, приводя к болезни.
С другой стороны, при некоторых формах патологии нельзя исключить, что на фоне аддитивного действия нескольких генов решающим фактором манифестации болезни является влияние основного локуса, условно патогенный эффект которого «запускается» специфическим неблагоприятным средовым фактором [Лильин Е.Т. и др., 1990; Бочков Н.П., 1997]. В последнем случае указанный основной локус определяет наибольший удельный вес наследственной предрасположенности.
Накопление в семье повторных случаев заболевания связано с действием общих факторов риска (как генетических, так и средовых), но при этом, ввиду сложного и многоступенчатого механизма реализации имеющейся предрасположенности, характер наследования болезни в семье не подчиняется простым менделевским моделям. В целом, общая частота мультифакториальных заболеваний в популяции является весьма высокой.
К числу наиболее распространенных мультифакториальных заболеваний , имеющих значительную генетическую составляющую, относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз и сахарный диабет. В последние были достигнуты большие успехи в раскрытии патогенетических механизмов этих широко распространенных заболеваний человека, связанные с идентификацией генов рецепторов липопротеидов и инсулина, ангиотензинковертирующего фермента, факторов свертывания, регуляторных пептидов, различных сигнальных молекул и т.д. [Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П., 2000; Weissman S., 1995; Thomson G., Esposito M., 1999].
При этом не меньшую роль в развитии указанных болезней играет характер питания, эмоциональный стресс и другие социально-средовые факторы. Среди наиболее распространенных психоневрологических полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью можно назвать шизофрению, маниакально-депрессивный психоз, болезнь Паркинсона, болезнь Алыдгеймера, рассеянный склероз, миастению и др. Ниже представлены некоторые наиболее общие подходы к анализу молекулярно-генетических механизмов мультифакториальных заболеваний нервной системы, которые уже сегодня нашли свое отражение в клинике благодаря появлению специфических ДНК-тестов.
- Вернуться в оглавление раздела " "
Мультифакториальные заболевания - группа болезней, в развитии которых играют роль не только генетические, но и средовые факторы.
Роль тех и других факторов можно проследить по схеме Харриса (есть в учебнике на стр.123):
Болезни с наследственным предрасположением делят на:
Моногенные,
Полигенные (см. учебник).
Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются мутацией одного гена, для проявления которого требуется действие одного специфического фактора среды. В этом случае говорят о «молчащем гене» и «проявляющем факторе», конкретном для данного гена. Примеры: (таблица на стр.124)
1.солнечная радиация + дефект ферментов репарации ДНК – изъязвления кожи.
2.Лактоза молока + дефект лактазы – непереносимость молока, диспепсия.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются комплексом патологических генов, проявление которых определяется многими внешними факторами (это эпилепсия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, аллергия и др.). Выделяют «главные гены предрасположенности» к МФЗ и «генетический фон», который может менять экспрессию главных генов.
Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ и появились возможности разработки профилактических мероприятий, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.
В этом разделе необходимо остановиться на следующих понятиях:
Генетическая гетерогенность - один и тот же фенотип может быть обусловлен мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественный аллелизм).
Пример: у матери и отца могут быть болезни, имеющие одинаковое фенотипической проявление, обусловленное мутациями в разных генах (аа и вв), а их дети могут быть здоровыми, т.к. ген переходит в гетерозиготное состояние (ав и ав) и не проявляется (глухонемота, врожденная слепота)).
Фенокопии – носитель нормального генотипа может проявлять мутантный фенотип и иметь клинику наследственного заболевания. (рахит; куриная слепота, которая лечится витА).
Хромосомные болезни
Среди новорожденных частота хромосомной патологии составляет 0,6 – 1,0%, а среди абортусов – 70%. Это говорит о высокой летальности плодов с хромосомной патологией.
Классификеация хромосомных болезней:
А. По типу клеток, в которых произошла мутация.
Полная форма хромосомной болезни возникают в результате геномных или хромосомных мутаций в половых клетках родителей. Возникшая хромосомная аномалия будет выявляться во всех клетках потомства. Это возникает при нарушении созревания гамет и при нарушении оплодотворения.
Неполная форма хромосомной болезни (мозаицизм) возникают, если мутация происходит во время первых делений зиготы и т.д. на любой стадии развития. Формируется организм, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая - измененный. Эти мутации соматического происхождения.
Б . По поколению, где есть мутация .
спорадические – в 95%
наследуемые.- очень редко, в 5% случаев, при наличии у родителей сбалансированной транслокации.
В.. По типу мутаций .
К возникновению хромосомных болезней могут приводить следующие мутации:
Полиплоидия - встречается у абортусов, плод нежизнеспособен. Формируются при нарушении созревания гамет и нарушении оплодотворения.
При нарушении оплодотворения может возникнуть:
дигения –оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом
диандрия – обратный вариант
диспермия – оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами.
Дигения, диандрия, диспермия ведет к образованию триплоида.
2. Анеуплоидия – развиваются синдромы, связанные с изменениями числа аутосом или половых хромосом
3. Изменения структуры хромосом.
Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется:
внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов,
развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.
Для хромосомных болезней характерна множественность поражения –МВПР :
черепно-лицевые дисморфии,
врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,
умственная и физическая отсталость.
нарушение полового развития, бесплодие.
нарушение функций нервной и эндокринной систем.
К настоящему времени известно более 100 хромосомных синдромов.
Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мулътифакто- риальными заболеваниями (МФЗ).
Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделев- ского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.
К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств.
У человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара-лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (до 95-100%) и среди американских негров и индейцев (до 70-75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи и в раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск развития инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи.
Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.
К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности ко многим из них пока не расшифрована.
Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холецистит, желчнокаменная болезнь, ревматизм, а сифилис протекает легче, чем у людей с другими группами крови. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики этих заболеваний в следующих поколениях.
Учитывая разнообразные механизмы, влияющие на развитие и течение болезни, не удается проследить четких закономерностей передачи заболевания из поколения в поколение. Анализ родословных при мультифакториальных болезнях основан не на законах Менделя, как при моногенных признаках, а на эмпирически полученных данных. В результате многолетних наблюдений были выявлены следующие особенности, характерные для этой формы патологии.
- Вероятность проявления болезни зависит от степени родства с пораженным членом семьи, так как это определяет число общих генов (см. табл. 1).
- Число больных родственников определяет прогноз для пробанда (рис. 14). Например, при сахарном диабете риск для сибсов пробанда в зависимости
от числа больных родственников будет следующим:
- если родители здоровы, вероятность равна 5-10%;
- если болен один из родителей, риск равен 10-20%;
- если больны оба родителя, риск возрастает до 40%. Риск для детей пробанда в зависимости от пораженности его родителей составит или 10%, или 20% (рис. 15).
- Генетический прогноз зависит от степени тяжести болезни пораженного родственника, поскольку степень тяжести при мультифакториальных болезнях определяется суммарным действием нескольких генов. Так, человек, получивший 4 гена, от которых зависит артериальная гипертензия, будет иметь более тяжелую форму заболевания и, конечно, большую вероятность передачи патологического гена потомству.
- Степень наследственной отягощенности для пробанда увеличивается, если его больной родитель относится к редко поражаемому полу. Например, в случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в каждой семье, отягощенной этим заболеванием, вероятность передачи генов потомству одинакова. Однако, вероятность заболеть всегда больше для лиц мужского пола и в том случае, если поражены женщины-родственницы пробанда. В родословной, представленной на рис. 16, риск для детей пробанда заболеть язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки возрастает в результате двух факторов: а) оба они мужского пола (язвенная болезнь относится к заболеваниям с преимущественным поражением лишь лиц мужского пола) и б) язвенной болезнью болеет мать пробанда, т. е. в данном случае больной родитель относится к реже поражаемому полу.
Таким образом, отметим, что разнообразие типов наследственной передачи признаков в полной мере демонстрирует сложность установления типа наследования. Практический врач, не имеющий навыков в составлении и анализе родословной, не должен брать на себя смелость окончательного заключения. Ему следует направить больного и его родственников на медико-генетическое консультирование. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для врача общей практики наиболее элементарным использованием клинико-генеалогического метода (но от этого не менее эффективным) может стать полноценный сбор данных, казалось бы, хорошо известного семейного анамнеза. Между тем и сегодня многие врачи недооценивают значение семейного анамнеза, не имеют ясного представления, о чем нужно расспрашивать обследуемого, как оценить полученную информацию и для чего она нужна. Поэтому, если врач и собирает данные семейного анамнеза, то он часто ограничивается отдельными случайными вопросами, отмечая, например, что среди родственников были случаи заболевания пневмонией, туберкулезом, диабетом, оставляя полученные сведения без дальнейшего анализа и оценки.
Все это приобретает особое значение в настоящее время, когда перед советским здравоохранением поставлена задача обеспечить всеобщую диспансеризацию населения. При диспансеризации особенно большой интерес представляют болезни, пенетрирующие в зрелом и пожилом возрасте. В этих случаях анализ семейного анамнеза может подсказать врачу необходимость детального клинического или биохимического исследования с целью обнаружения ранних симптомов (доклинической стадии) наследственной патологии не только у конкретного индивида, но и у его родственников. Вот почему анамнез должен содержать информацию, позволяющую оценить риск заболевания для здоровых членов наследственно-отягощенной семьи. Этот риск может быть обусловлен разной степенью предрасположенности, поздней пенетрируемости или малой экспрессивностью генотипа.
Остановимся на том минимуме вопросов, которые должен задать врач обследуемому (больному или при диспансеризации).
При диспансеризации большинство обследуемых - люди, не предъявляющие каких-либо жалоб. Поэтому врач должен прежде всего, соблюдая принципы деонтологии, объяснить обследуемому, что цель вопросов заключается в выяснении предрасположенности членов его семьи к болезням тех или иных систем и органов для того, чтобы предупредить возможность их развития. Приведем примерный перечень вопросов.
Во-первых, врач должен спросить индивида, какими хроническими болезнями страдали его родственники (родители, братья, сестры, дяди, тети, племянники и др.). Если человек не может точно назвать заболевания, возможно, он знает профиль клиник (или отделений больницы), в которых лечились его родственники, или основную симптоматику болезней. Обычный ответ заключается в перечислении болезней пожилого и старческого возраста и даже в этом случае содержит некоторую полезную информацию. Однако, сбор анамнестических данных не должен ограничиваться сведениями о болезнях пожилого возраста. Не меньшее, а иногда и большее значение имеют данные о болезнях родственников в зрелом, молодом и детском возрасте, включая и врожденные физические, а также умственные аномалии. Существенными могут быть также сведения о причинах смерти родственников (инфаркт, инсульт, злокачественная опухоль, травма, туберкулез, диабет и др.) и их возрасте в момент смерти (молодой, пожилой, старый). Женщины бывают, как правило, осведомлены и о спонтанных абортах, и мертворождениях у их родственниц, о тех или иных пороках развития у их детей, что тоже немаловажно. Далее следует уточнить, были ли случаи выявленных в семье заболеваний единичными (спорадическими) или они повторялись у других родственников. При этом надо указать степень родства с обследуемым (отец, мать, сестра, дядя, племянник и т. д.).
Повторность заболевания в семье может быть обусловлена и неблагоприятными внешними факторами, роль которых нужно подтвердить или исключить. Так, при работе родственников на одном производстве причиной их болезни могут быть профессиональные вредности. Лекарственные воздействия на плод, так же как ряд инфекционных агентов (особенно на ранних стадиях развития), могут вызвать пороки развития, копирующие наследственную патологию, - фенокопии. Обязательно следует получить ответы и на некоторые специфические "генетические" вопросы: о кровном родстве родителей пробанда или их происхождении из одной местности, примерном соотношении полов среди больных родственников и т. д. Это позволит с определенной вероятностью предположить тип наследования данной патологии в обследуемой семье.
Перейдем к особенностям сбора данных семейного анамнеза у больных, анализ которого в дальнейшем также должен способствовать характеристике общего генетического фона в семье, выявлению других болезней и предрасположенности к ним среди родственников. К этим особенностям прежде всего относится возможность общения с самими родственниками больного, что позволяет значительно уточнить полученную от него информацию. Это особенно важно в тех случаях, когда, руководствуясь теми или иными соображениями, больные стараются скрыть от врача известные им сведения. Вторая особенность состоит в возможности проведения обследования тех из родственников, для которых установлен высокий риск развития того или иного заболевания. Например, при выявлении нарушения толерантности к глюкозе у родственников больного сахарным диабетом целесообразно провести соответствующие профилактические мероприятия, не дожидаясь клинической манифестации заболевания.
Дать количественную оценку риска может только врач-генетик, использующий с этой целью арсенал генетических методик, включая составление родословных и определение типа наследования. Но качественно оценить риск как значительный, умеренный или малый для родственников больного или диспансеризуемого лица должен уметь каждый врач.
Объективным показателем риска иметь патологический ген может служить степень родства с больным или больными в семье. К I степени родства относятся родители, братья и сестры обследуемого. При наследственных болезнях, связанных с дефектом одного гена (моногенных), в этом случае вероятность иметь патологический ген составляет 1/2 (50%). Ко II степени родства относятся дед (бабка) обследуемого, его дяди и тетки. В этом случае вероятность иметь патологический ген составляет 1/4 (25%). При III степени родства (двоюродные братья и сестры) вероятность составляет 1/8 (13 %). Риск следует считать значительным при болезни родственников I и II степени родства. При наличии случаев болезни среди родственников III степени родства риск может рассматриваться как умеренный. Единичные, спорадические случаи болезни среди родственников IV и более дальних степеней родства указывают на малую степень риска.
При мультифакториальных болезнях теоретический расчет риска невозможен, поскольку и сама патология, и возможность ее проявления обусловлены сложным взаимодействием многих генов и факторов внешней среды. Однако, и здесь большое значение имеют степень родства с больными и повторные случаи патологии в семье. Например, при шизофрении, если болен один из родителей, вероятность болезни обследуемого составляет 8-12%, а если больны оба родителя - 40 %.
Какие практические выводы может и должен сделать врач, собрав и оценив данные семейного анамнеза.
Если риск предрасположенности к семейной патологии оценивается как малый, врач может признать анамнез благополучным. Но если риск
оценивается как умеренный и тем более как значительный, это свидетельствует о необходимости проведения диагностических и профилактических мер.
При выявлении эти индивиды, даже если они вполне здоровы, должны быть отнесены к группе повышенного риска, взяты на учет и находиться в
дальнейшем под регулярным врачебным наблюдением. Особое внимание следует обратить на профилактику, которая должна проводиться у лиц, еще не
имеющих клинических проявлений болезни, но "угрожаемых" по данному заболеванию, например, при обнаружении основных "факторов риска"
ишемической болезни сердца у родственников I степени родства пробанда с данной патологией; у лиц с высоким уровнем мочевой кислоты у членов
семей, в которых есть больной подагрой, и т. д. Выявление "угрожаемых" по различным наследственным болезням лиц проводится при профилактических
осмотрах населения, при популяционных исследованиях в результате тотального и селективного скрининга. Однако, использование
клинико-генеалогического метода позволит решать эту задачу более эффективно. При этом целесообразно в зависимости от вида возможной
наследственной патологии относить людей к определенным группам риска (по моногенным и хромосомным болезням, по заболеваниям с наследственной
предрасположенностью).
ГРУППА РИСКА ПРИ ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ
В группу риска по хромосомным болезням ребенок попадает в тех случаях, когда:
- возраст матери больше 36 лет; у нее риск рождения ребенка с синдромом Дауна возрастает почти в 40 раз по сравнению с таковым у 20-летней женщины;
- в семье имеются дети с хромосомными болезнями;
- у матери отмечается отягощенный акушерский и семейный анамнез (выкидыши, мертворождения, дети с множественными пороками развития, с неустановленным диагнозом, особенно если у матери есть микроаномалии или врожденные пороки развития, которые могут быть признаком мозаицизма при хромосомной аберрации);
- у матери (отца) есть хромосомный мозаицизм или хромосомная аберрация, установленная ранее;
- родители контактировали с мутагенными факторами.
ГРУППА РИСКА ПРИ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЫХ
Ребенок относится к группе риска генной патологии, если у родителей, сибсов или других родственников диагностировано наследственное заболевание.
К группе риска относятся лица, которые в связи с близким родством с пробандом имеют повышенный риск гетерозиготного носительства мутантного гена. Так, гетерозиготными будут родители и дети гомозигот по рецессивному гену. Например, при фенилкетонурии родители больного и его будущие дети являются гетерозиготными носителями данного гена. При доминантных болезнях с неполной пенетрантностью носителями патологического гена являются все лица, имеющие больных детей и больных родителей одновременно.
При сцепленных с хромосомой X болезнях гетерозиготными "кондукторами" становятся все дочери больного (например, гемофилией) и все матери больных.
В случае определения гетерозиготности клиникогенеалогическим методом другие методы не используются, а носители патологического гена должны быть поставлены на учет. Если гетерозиготность является вероятностной на основании генеалогического анализа (например, сестры индивидуума с Х-сцепленной рецессивной болезнью), необходимо воспользоваться клиническими и параклиническими методами (рис. 17). Если возможные гетерозиготные носители вступают в брак, то следует определить вероятность гетерозиготности будущего супруга и информировать семью о результатах расчета генетического риска. Возможным гетерозиготным носителям также рекомендуется избегать родственных браков, поскольку в таком случае увеличивается риск рождения больного ребенка.
ГРУППА РИСКА ПРИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЯХ
При мультифакториальных болезнях в группу повышенного риска должны быть отнесены лица с учетом величины наследственной отягощенности, которая зависит от тяжести заболевания, степени родства с больным и числа больных в семье.
Выявление групп риска с помощью генеалогического метода позволит эффективно провести ранние лечебнопрофилактические мероприятия для лиц, генетически предрасположенных к различным заболеваниям. Так, при наличии гипертонической болезни у одного из родителей необходимо контролировать артериальное давление у ребенка, рекомендовать щадящий режим. В этих семьях нужно пропагандировать как можно раньше и постоянно заниматься спортом, соблюдать режим труда и отдыха, ограничивать потребление поваренной соли. Если такие привычки развиваются с детства, то они могут оказать профилактическое действие. Участковый врач должен иметь тесный контакт с семьей больного, и, по-видимому, "семейный" подход к предупреждению болезни нужно начинать именно ему. При первой фиксации повышенного давления лиц с отягощенной наследственностью надо взять на диспансерный учет.
Особое внимание должно уделяться семьям, члены которых предрасположены к таким болезням, как сахарный диабет, эпилепсия, шизофрения, язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и др. Так, в случае, если один из родителей болен, то риск рождения ребенка с сахарным диабетом равен 10%. Следовательно, существует реальная опасность развития данного заболевания. Членов таких семей необходимо поставить на диспансерный учет, периодически проводить профилактические осмотры с применением дополнительных методов.
Лечебно-профилактические мероприятия могут быть разделены на две группы:
- профилактика для лиц без клинических проявлений болезни, но с генетическими факторами риска, направленная на предупреждение развития патологии (группа риска на основании семейного фона);
- генетическая профилактика - предупреждение случаев повторных заболеваний в семьях.
Генетическая профилактика осуществляется врачами медико-генетической консультации и направлена на предупреждение рождения больного ребенка. Наиболее эффективным методом генетической профилактики является пренатальная диагностика наследственных болезней. В настоящее время она возможна для всех хромосомных болезней, болезней, сцепленных с хромосомой X, и для некоторых наследственных ферментопатий. Если пренатальная диагностика невозможна, проводится расчет генетического риска.
Медико-генетическая консультация при мультифакто-риальных болезнях направлена часто не на предотвращение рождения больных детей, а на профилактику болезни у лиц, "угрожаемых" по данному заболеванию.
Генетика для врачейОбщие вопросы медицинской генетики Предмет и проблематика Наследственная патология Роль наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней Общие закономерности патогенеза наследственных болезней Закономерности наследования признаков человека и методы их изучения Генеалогический метод Методика составления, родословной Порядок сбора генеалогической информации. Особенности сбора анамнестических данных Графическое изображение родословной Анализ родословной Аутосомно-доминантный тип наследования Аутосомно-рецессивный тип наследования Х-сцепленный тип наследования Мультифакториальное наследование Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях Группа риска при хромосомной патологии Группа риска при моногенных болезнях Группа риска при мультифакториальных болезнях Близнецовый метод Популяционный метод Хромосомы и хромосомные болезни Болезнь Дауна Синдром Патау (трисомия 13) Синдром "кошачьего крика" Аномалии половых хромосом Синдром Шерешевского - Тернера (Х0) Синдром трипло-Х (XXX) Синдром Клайнфелтера (XXY) Синдром XYY |
Молекулярные основы наследственной патологии Ферментопатии Лечение наследственных болезней Заместительная терапия Витаминотерапия Индукция и ингибиция метаболизма Хирургическое лечение Диетотерапия Эффективность лечения мультифакториальных болезней в зависимости от степени наследственного отягощения у больных Разрабатываемые методы лечения Профилактика врожденной патологии у женщин из групп повышенного риска Клиническая фармакогенетика Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях обмена веществ Наследственная обусловленность кинетики и метаболизма лекарств Генетические основы тестирования индивидуальной чувствительности к лекарствам Медико-генетическое консультирование Задачи и показания для проведения консультации Принципы консультирования Этапы консультирования Пренатальная диагностика врожденных пороков развития и наследственных болезней Проблемы медико-психологической реабилитации больных с врожденными болезнями и членов их семей Умственная отсталость Дефекты зрения и слуха Аномалии опорно-двигательного аппарата Приложения Блок информации N 1 - ишемическая болезнь сердца Блок информации N 2 - сахарный диабет Блок информации N 3 - язвенная болезнь Блок информации N 4 - врожденные пороки развития на примере расщелины губы и/или неба Литература [показать]
|