4.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Побочный эффект (side effect), согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта (ЛС), развивающийся при использовании его у человека в обычных дозах и обусловленный его фармакологическими свойствами.
Неблагоприятные лекарственные реакции (adverse drug reactions), согласно ВОЗ, - вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся непреднамеренно при приёме ЛС в дозах, которые используются у человека для профилактики, диагностики и(или) лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.
Различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата (например, выраженное снижение АД после приёма гипотензивного средства) и может быть как благоприятным, так и неблагоприятным, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств (например, развитие агранулоцитоза после приёма метамизола натрия).
Дополненное определение ВОЗ, используемое уже на протяжении 30 лет, с учётом степени тяжести неблагоприятных реакций на ЛС, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и предполагаемо неактивные эксципиенты (например, консерванты), согласно Ralph Edwards и Jeffrey K. Aronson (2000), может быть следующим: побочные реакции или неблагоприятные лекарственные реакции - вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, которое делает опасным продолжение приёма и требует профилактики, или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены ЛС.
Термины «побочные реакции» (неблагоприятные реакции - adverse reactions) и «побочные эффекты» (неблагоприятные эффекты - adverse effect) взаимозаменяемы, за исключением того, что о реакциях говорят с точки зрения пациента, а об эффектах - с точки зрения ЛС.
Возникающие побочные лекарственные реакции следует отличать от токсических эффектов, которые развиваются в результате превышения дозы ЛС и не встречаются при обычно использующихся терапевтических дозах. Следует отметить, что выраженность токсических эффектов дозозависима (например, возникающая головная боль при использовании антагонистов кальция - токсический эффект).
4.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
Риск развития побочных эффектов при использовании различных ЛС значительно варьирует. Так, при применении нистатина или гидроксокобаламина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатических ЛС он возрастает до высоких значений.
Ежегодно увеличивается число людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей больного, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, путей введения, а также лекарственного взаимодействия. Одна из причин увеличения числа побочных эффектов - частое нерациональное и необоснованное применение ЛС. Показано, что только в 13-14% случаев оправдано применение ЛС. Кроме того, росту медикаментозных осложнений способствует всё большее распространение самолечения.
Считают, что побочные эффекты возникают у 4-29% больных, получающих различные ЛС, но только 4-6% больных обращаются по этому поводу к врачу. Из числа обратившихся 0,3-2,4% следует госпитализировать в связи с развившимися побочными эффектами, из них 3% нуждаются в проведении неотложных мероприятий в отделениях интенсивной терапии. В США побочные реакции - единственная причина 0,4% всех посещений поликлиник. Практически 85% от этого количества обращений за медицинской помощью заканчивается оформлением временной нетрудоспособности, остальные, как указывалось выше, требуют госпитализации. В результате осложнений лекарственной терапии выписывается около 80 млн дополнительных рецептов для проведения корректирующей терапии.
При использовании некоторых групп ЛС в амбулаторной практике: сердечных гликозидов, гормонов, гипотензивных средств, прямых и непрямых антикоагулянтов, некоторых диуретиков, антибиотиков, НПВС, контрацептивных препаратов для приёма внутрь - побочные
эффекты развиваются значительно чаще. Среди побочных эффектов в амбулаторных условиях чаще других возникают аллергические реакции. Глюкокортикоиды способны вызывать около 40 побочных эффектов. А приём НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоты) в дозах, рекомендуемых для профилактики коронарного тромбоза и инфаркта миокарда, у 1-2% пациентов может вызвать нарушения кроветворения, тяжёлые кожные поражения, а у 8% пациентов - изъязвление слизистой и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В США с такими кровотечениями ежегодно госпитализируются 50-150 пациентов на 100 тыс. человек, причём у 10% из них побочные эффекты ЛС приводят к летальному исходу. По данным американских учёных, длительный приём оральных контрацептивов курящими женщинами старше 40 лет значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда в сравнении с женщинами более молодого возраста (с 7 до 185 случаев на 100 тыс. человек в год). Кроме того, у таких женщин возрастает и частота развития инсультов и тромбоэмболий.
По отечественным данным, среди больных, находящихся в стационаре, в 17-30% случаев возникают побочные реакции на ЛС (в США этот процент несколько ниже и составляет 10-20%); у 3-14% из них это служит причиной более длительного пребывания в стационаре (по зарубежным источникам, этот показатель приближается к 50%).
В большинстве случаев развитие побочных эффектов у стационарных больных обусловлено применением антибиотиков (до 25-30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных и сахароснижающих ЛС, сульфаниламидов и препаратов калия. Чаще всего в стационаре возникают аллергические реакции, проявляющиеся поражением кожных покровов (до 20-25%). Однако из общего числа нежелательных эффектов 75-80% - неаллергические реакции, о которых врачи информированы значительно хуже. К ним относят поражения печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушение психики, изменение концентраций ионов калия и натрия в плазме крови, анафилактические реакции.
Наиболее часто медикаментозные осложнения возникают у пациентов, входящих в группу риска:
Пациентов с заболеваниями печени и почек;
Больных, одновременно принимающих несколько ЛС, что приводит к неконтролируемому их взаимодействию;
Лиц, получающих ЛС с «узкой» терапевтической широтой;
Детей и пожилых пациентов.
Проведённые в Шотландии и Великобритании фармакоэпидемиологические исследования показали, что распространённость лекарственных осложнений среди геронтологических больных приближается к 16%. В пожилом и старческом возрасте широко распространены самолечение, применение большого количества ЛС (иногда необоснованно) в течение длительного времени на фоне возрастных изменений функций органов и систем организма и уменьшения объёма распределения ЛС. Исследования показали, что одновременный при- ём 2-5 ЛС приводит к развитию лекарственного взаимодействия в 4% случаев, а при приёме 20 ЛС - в 40-54%. Ещё одна причина частого развития побочных эффектов у пожилых людей - особенности фармакодинамики ЛС в разных возрастных периодах за счёт различной чувствительности рецепторов. В литературе описано снижение чувствительности пожилых пациентов к действию β-адреноблокаторов и β 2 -адреномимеметиков, что обусловлено доказанным снижением количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом; в то же время количество и аффинность α-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяется. В силу того, что примерно половина всех пожилых людей принимают психотропные средства с антикоагулянтами или антиагрегантами, основными побочными эффектами становятся геморрагические осложнения и нарушения со стороны ЖКТ (ослабление моторики, изъязвление). Таким образом, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов, больным пожилого и старческого возраста необходимо назначать меньшую дозу ЛС (иногда в 1,5-2 раза) по сравнению с используемой для лечения молодых пациентов.
В США побочные эффекты ЛС у детей развиваются гораздо чаще, чем у взрослых, и составляют примерно 13%, а у детей в возрасте до 3 лет - практически 30% случаев. Около 21% от общего количества госпитализированных в стационар детей страдают от лекарственных осложнений.
С особой осторожностью и тщательностью нужно подбирать лекарственную терапию (при необходимости) беременным женщинам, особенно если ЛС обладают тератогенным действием (см. гл. 6).
Побочные эффекты приблизительно в 0,1-0,24% случаев становятся причиной летальных исходов, причём одна из четырёх смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями, различными по механизму развития, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Эпидемиологические исследования в США показали, что по частоте летальных исходов в общей структуре смертности лекарственные осложнения занимают четвёртое место после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухо-
лей и инсультов и уносят более 100 000 жизней в год. По данным метаанализа, проведённого в США, побочные эффекты лекарственной терапии выходят на 5-6-е место среди причин развития летальных исходов у госпитализированных пациентов.
Летальные исходы от приёма ЛС у больных, находившихся на лечении в стационаре, чаще всего возникают вследствие:
Желудочно-кишечных кровотечений и осложнений пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);
Других кровотечений (при применении цитостатиков);
Апластической анемии и агранулоцитоза (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС);
Поражения печени (среди 200 ЛС, способных вызвать поражение данного органа, наиболее часто упоминают противотуберкулёз- ные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);
Анафилактического шока, развившегося после введения антибактериальных ЛС (особенно группы пенициллина) и прокаина (новокаин *);
Поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов);
Снижения резистентности к инфекциям вследствие применения ЛС, обладающих иммуносупрессивным эффектом (цитостатики, глюкокортикоиды).
Неблагоприятные побочные эффекты - не только серьёзная медицинская и социальная, но и экономическая проблема. Стоимость осложнений лекарственной терапии в США оценивают в 4,2 млрд долларов ежегодно, в Швейцарии - 70-100 млн швейцарских франков. Затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют 5,5-17% общих затрат на здравоохранение. По данным американских исследователей, средняя длительность пребывания в стационаре пациента с побочным эффектом ЛС составляет 10,6 сут против соответствующего показателя при отсутствии побочных эффектов 6,8 сут.
Третью часть всех побочных эффектов составляют потенциально предотвратимые осложнения, то есть те, которых можно избежать в условиях рационального использования препаратов.
4.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно выделить 4 основных.
Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер (например, повреждающее действие НПВС на слизистую оболочку ЖКТ).
Фармакокинетический механизм - большую роль играют факторы, изменяющие фармакокинетику препаратов, способствующие кумуляции ЛС в организме и/или замедляющие их распад до неактивных метаболитов. (Например, дигиталисная интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением метаболизма и экскреции дигоксина риск интоксикации увеличивается в несколько раз.)
Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени, расположенные в различных органах и системах. К примеру, ингибируя циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), а с другой - препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный эффект), приводя к развитию сердечной недостаточности.
На фармакодинамический механизм может оказывать влияние состояние организма больного: например у пожилых пациентов снижается чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β 2 - адреномиметиков в результате снижения количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом.
Нежелательные эффекты, возникающие при лекарственном взаимодействии: в частности, при одновременном назначении терфенадина и эритромицина у больного на электрокардиограмме удлиняется интервал Q-T, что может привести к нарушению сердечного ритма. Причина данного феномена - замедление метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.
Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании нежелательных побочных эффектов ЛС. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в том числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.
Разработано несколько классификаций побочных эффектов. Прежде всего, побочные эффекты можно подразделить на:
прогнозируемые - обусловленные фармакологическим действием ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов, способные развиться у любого человека;
непрогнозируемые - не связанные с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуноге-
неза и факторами внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц.
Прогнозируемые побочные эффекты ЛС имеют определённую клиническую картину, например гипотензивный эффект при приё- ме β-адреноблокаторов, синдром Паркинсона при курсовом приёме хлорпромазина (аминазин*) или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов. При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.
По характеру возникновения побочные эффекты подразделяют на прямые и опосредованные, а по локализации - на местные и системные.
В клинической практике побочные эффекты подразделяют по течению на:
острые формы - развиваются в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, отёк Квинке, вазомоторный ринит, тошнота и рвота);
подострые формы - развиваются через 1-24 ч после приёма ЛС (макулопапулёзная экзантема, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, колит и диарея, связанные с приёмом антибиотиков, агранулоцитоз и тромбоцитопения);
латентные формы - возникают через 2 сут и более после приёма ЛС (экзематозные высыпания, органотоксичность).
По тяжести клинического течения различают следующие группы побочных реакций.
Реакции лёгкой степени выраженности: кожный зуд, крапивница, извращение вкуса. Это довольно устойчивые проявления, при их появлении нет необходимости в отмене ЛС. Побочные эффекты исчезают при снижении дозы ЛС или после кратковременного назначения антигистаминных ЛС.
Реакции средней степени тяжести - отёк Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, моноили полиартрит, токсикоаллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия. При их появлении необходимо изменить проводимую терапию, отменить ЛС и провести специфическое лечение глюкокортикоидами в средней дозе 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях.
Реакции тяжёлой степени - состояния, угрожающие жизни или продлевающие нахождение пациентов в стационаре; анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла с поражением внутренних органов - миокардитом, нефротическим
синдромом. При появлении подобных реакций необходимо отменить ЛС и одновременно назначить глюкокортикоиды, иммуномодуляторы и антигистаминные препараты на 7-10 дней.
Смертельные реакции.
Среди нежелательных побочных эффектов выделяют также серьёз- ные и несерьёзные. По определению ВОЗ, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят случаи, в результате которых наступает смерть, либо возникает угроза жизни, либо следует госпитализация (либо она продляется), и/или стойкое снижение или потеря трудоспособности, и/или врождённая аномалия. Согласно FDA, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят также случаи, требующие хирургического лечения для предотвращения постоянного снижения или потери трудоспособности. По данным, полученным при мета-анализе на основании 39 исследований в США, серьёзные побочные эффекты составляют около 7% от числа всех лекарственных осложнений. Ежегодно серьёзные побочные эффекты проводимой лекарственной терапии регистрируют более чем у 20 млн больных в США.
Согласно клинической классификации, существуют:
общие реакции организма - анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром;
поражение кожи и слизистых - синдром Лайелла, синдром Сти- венса-Джонсона, феномен Артюса;
поражение дыхательных путей - аллергические реакции, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких;
поражение сердечно-сосудистой системы - нарушение проводимости сердца, токсический миокардит.
Ниже приведена одна из наиболее распространённых классификаций побочных эффектов (по ВОЗ), учитывающая механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.
Тип А - прогнозируемые (предсказуемые) эффекты.
Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).
Собственно побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).
Вторичные эффекты (например, диарея при назначении антибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).
Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).
Тип B - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты.
Индивидуальная непереносимость ЛС - нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапев-
тических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме аспирина).
Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).
Гиперчувствительность или аллергия (например, развитие анафилаксии при приёме пенициллина за счёт иммунных механизмов).
Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).
Тип C - «химические» эффекты, развивающиеся при длительном приёме препаратов: например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия (анальгин*), вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).
Тип D - отсроченные (отдалённые) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации. Синдром отмены, например, после приёма клонидина, опиатов, β-адреноблокаторов).
Тип E - непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для приёма внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).
До 75% всех побочных эффектов - реакции типа А (дозозависимые реакции), более 20% -осложнения медикаментозного лечения типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% - осложнения остальных типов.
Токсические реакции.
Абсолютное увеличение концентраций ЛС - передозировка
Относительное увеличение концентраций ЛС:
■ генетически обусловленные изменения фармакокинетики (абсорбции, метаболизма, выведения) и фармакодинамики (изменения молекул-мишеней) ЛС;
■ не генетически обусловленные изменения фармакокинетики (сопутствующая патология печени, почек, щитовидной же-
лезы, ЖКТ, взаимодействие при одновременном назначении нескольких средств) и фармакодинамики (нарушение чувствительности рецепторов - развитие астматического статуса при неконтролируемом чрезмерном приёме ингаляционных β-адреномиметиков) ЛС.
Отдалённые реакции, возникающие не на фоне существенного изменения концентраций ЛС (тератогенные и канцерогенные эффекты).
Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.
Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции после приёма ганглиоблокаторов, периферический сосудистый спазм после приёма β-адреноблокаторов - синдром Рейно).
Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:
■ суперинфекция и дисбактериозы (диарея при назначении антибактериальных средств и цитостатиков);
■ бактериолиз (реакция Яриша-Герксгеймера при назначении антибиотиков);
■ синдром отмены (развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клонидина и β-адреноблокаторов);
■ лекарственная зависимость.
Истинно аллергические реакции.
Медиаторный или реагиновый тип.
Цитотоксический тип.
Иммунокомплексный тип.
Гиперчувствительность замедленного типа.
Псевдоаллергические реакции (приступ бронхиальной астмы при применении холиномиметических средств за счёт значительного высвобождения гистамина).
Идиосинкразия - генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ на первое введение ЛС.
Психогенные побочные эффекты (головная боль, приливы, потливость).
Ятрогенные побочные эффекты (реакции, возникающие при неправильном введении ЛС, например развитие эмболий при внутривенном введении депо-препаратов пенициллина, полипрагмазия).
Иногда на одно ЛС может возникнуть несколько побочных эффектов, различающихся механизмом развития. Например, на сульфаниламиды могут развиться как токсические реакции, так и реакции,
обусловленные их фармакологическими свойствами, - цитотоксичность и аллергия (полиморфная эритема, крапивница, эрозивный эктодермоз - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла).
Не стоит забывать и о том, что некоторые проявления, характерные для побочных эффектов (например, синдром Лайелла - в 50% случаев), - клинические симптомы других соматических заболеваний (неоплазии, аутоиммунные болезни).
4.4. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Токсическое влияние лекарств довольно часто встречается в клинической практике. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ориентированы на среднего человека (60 кг), а при назначении не учитывают индивидуальную массу тела при условии 3-4-кратного приёма. Интоксикация в этом случае прямо связана с фармакологическими свойствами ЛС.
В других случаях передозировка оказывается следствием осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, парентеральное введение бензилпенициллина в высоких дозах (более 200 млн ЕД/сут) больным с сепсисом приводит к развитию спутанности сознания и эпилептиформным приступам за счёт введения большого количества калия с препаратом и развития гипонатриемии.
Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин. Среди других ЛС следует указать варфарин, инсулин, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.
Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными фармакокинетическими особенностями ЛС у данного пациента. Известно, что в группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита входят пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид (новокаинамид*) или гидралазин (апрессин*). Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации ЛС в плазме, проявляются и на уровне окислительного метаболизма: снижена активность изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р-450 печени, кишечника, лёгких.
Появлению токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Например, при заболеваниях печени:
Снижена интенсивность метаболизма (противоаритмических препаратов и др.);
Угнетена детоксикационная функция органа;
Возрастает синтез свободных радикалов, запускающих реакции окисления с образованием перекисей и гидроперекисей;
Подавлен синтез альбуминов, вследствие чего высока токсичность ЛС, обладающих в норме высоким процентом связывания с белками плазмы.
Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, его кумуляции способствуют заболевания не только печени, но и почек. К заметному снижению экскреции приводит тяжёлая сердечная недостаточность - за счёт нарушения кровотока в печени и почках (например, у больных, страдающих данной патологией, накапливается дигоксин). К изменению скорости метаболизма с развитием побочных эффектов может привести снижение функциональной активности щитовидной железы.
Увеличение абсорбции ЛС также может вызвать побочные эффекты. Так, приём нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию и достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожных покровов.
Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), может быть связана с полипрагмазией без учёта возможного взаимного влияния.
Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС - важная причина развития побочных эффектов. Например, повышение чувствительности миокарда к эпинефрину (адреналину *) во время циклопропанового или фторотанового наркоза может стать причиной серьёзных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия в организме при длительном лечении мочегонными повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных почечных канальцах и поражения почечного эпителия в этих отделах, проявляется замедлением клубочковой фильтрации и формированием почечной недостаточности. Применение аминогликозидов - причина развития индуцированной почечной недостаточности примерно
в 45-50% всех случаев. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск её развития уменьшается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счёт кумуляции препарата в жидкости внутреннего уха (эндолимфа). Кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия). Для фторхинолонов наиболее характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печёночных транспептидаз в крови), реже воздействию подвергается ЦНС (головная боль, оглушённость, головокружение), возникают нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксические поражения: нарушения ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q-T при электрокардиографии (ЭКГ).
Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают ЛС, обладающие цитотоксическим действием. Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а также следствием применения определённых ЛС в неонатальном периоде. Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Применением ЛС обусловлены две последние формы, которые составляют около 80% всей тератогенной патологии. По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяют на вещества с прямым токсическим действием на плод и препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:
Антагонисты витаминов;
Антагонисты аминокислот;
Гормоны (андрогены, прогестерон, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды);
Антимитотические средства (колхицин);
Антибиотики (тетрациклин, стрептомицин);
Противоопухолевые (меркаптопурин, 6-оксипурин*, тиогуанин);
Препараты йода, фениндион (фенилин *), хлорпромазин (аминазин *);
Барбитураты;
Алкалоиды спорыньи.
По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием вышеуказанных ЛС возникают генные (изменение количества или порядка азотистых оснований
в гене), хромосомные (изменения положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные мутации (увеличение или уменьшение общего числа хромосом).
Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатий, воздействие в поздних стадиях развития - к ранней (обнаруживают структурную и функциональную незрелость органов, несовместимую с жизнью плода) или поздней фетопатии (поражение нормально заложенных и развившихся органов). Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки - к недоразвитию внутренних органов.
Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, при применении метотрексата), а гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Приём барбитуратов может привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, косоглазию, формированию «волчьей пасти».
С особой осторожностью необходимо применять ЛС кормящим матерям из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считают антиметаболиты (цитостатики), антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатики, препараты йода и брома, антибиотики.
Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный приём эстрогенов женщинами в период менопаузы увеличивает риск развития у них рака эндометрия в 4-8 раз, а приём иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.
К основным ЛС, индуцирующим развитие неоплазий, относят радиоизотопные средства (фосфор, торотраст*), цитостатики (хлорна- фтазин*, циклофосфамид), гормональные препараты, а также мышьяк, фенацетин, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Оральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень, в результате чего формируется либо аденома, либо узелковая гиперплазия.
Все ЛС изучают на тератогенность и онкогенность, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск возникновения врождённых аномалий и опухолей при применении этих ЛС у человека.
4.5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов ЛС, применяемых в терапевтических дозах, - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного препарата. Например, головная боль, тошнота, сухость во рту и двоение в глазах возникают при применении трициклических антидепрессантов. Лечение цитостатиками приводит к гибели не только опухолевых клеток, но и других интенсивно делящихся клеток, особенно в костном мозге, что закономерно приводит к лейко-, тромбоцитопении и анемии. Сердечные гликозиды, блокируя Na+,К+-АТФазу в мембране кардиомиоцитов, оказывают положительное инотропное действие. В то же время взаимодействие с этим ферментом в периферических сосудах может привести к нежелательному увеличению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что можно рассматривать как побочный эффект. Использование атропина при брадикардии может вызывать сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника.
β-Адреноблокаторы - другая группа ЛС, широко использующихся в медицине и оказывающих значительное число неблагоприятных фармакодинамических эффектов. Эти ЛС (особенно пропранолол) обладают анксиолитическим действием, поэтому их не следует назначать пациентам, страдающим депрессией. Менее выражено это действие у надолола и атенолола. Кроме того, β-адреноблокаторы способны вызывать быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.
Использующиеся для лечения гипертонической болезни гуанети- дин*, празозин, метилдопа вызывают ортостатическую гипотензию и выраженное головокружение, которые могут стать причиной падений и переломов. Применение антагонистов кальция, особенно короткого действия, при ИБС может вызвать «синдром обкрадывания» за счёт оттока крови из склерозированных сосудов сердца, не способных к дилатации, и развитие инфаркта миокарда, а при длительном применении у пожилых людей они увеличивают риск развития запора и кровотечений из ЖКТ.
Благодаря основным фармакологическим эффектам ЛС могут развиваться опосредованные ими биологические реакции, такие, как дисбактериоз, суперинфекция, возникновение устойчивых к лекарствам штаммов микроорганизмов, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.
Дисбактериоз подразумевает количественное и качественное изменение микрофлоры ЖКТ под воздействием противомикробных ЛС. Чаще всего дисбактериоз развивается после длительного энтерального применения антибиотиков или сульфаниламидов. Восстановление микрофлоры кишечника в некоторых случаях происходит после прекращения лечения данными ЛС, однако в редких случаях возникает стойкое нарушение функции ЖКТ, белкового и витаминного обмена (особенно угнетается синтез витаминов группы В), уменьшается всасывание кальция, железа и ряда других веществ.
Суперинфекция - осложнение лекарственной терапии, появляющееся в результате подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры ЖКТ. Угнетение нормальной микрофлоры происходит под воздействием антибиотиков и различных иммунодепрессантов (глюкокортикоиды и цитостатики, химиотерапевтические средства). При суперинфекции возникают и интенсивно развиваются очаги устойчивой к действию данного ЛС условно-патогенной микрофлоры, которые могут стать причиной нового заболевания. Суперинфекции могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенную инфекцию чаще всего вызывают стафилококки, синегнойная и кишечная палочки, протей, анаэробы. Экзогенные суперинфекции обусловлены вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов того же вида, что и возбудитель первоначальной болезни (например, развитие кандидамикоза или аспергиллёза). При суперинфекции чаще всего происходит поражение слизистой оболочки кишечника, в некоторых случаях заканчивающееся перфорацией слизистой в результате некротизирующего действия грибов, перитонитом и гибелью больного. Реже развиваются висцеральные формы, протекающее с атипичной клинической картиной. Например, кандидамикозное поражение лёгких протекает чаще всего по типу интерстициальной пневмонии с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически. Нередко возникает кандидамикозный сепсис, который практически всегда заканчивается смертью больного. Другой пример суперинфекции - развитие аспергиллёза у ослабленных пациентов на фоне хронических заболеваний крови, ЖКТ и лёгких, а также на фоне длительного приёма антибиотиков, особенно тетрациклина. При этом поражаются кожные покровы и многие внутренние органы, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.
Псевдомембранозный колит - одно из тяжёлых осложнений лекарственной терапии клиндамицином, линкомицином или тетрациклином, в патогенезе которого большую роль играют аутоиммунные процессы и токсическое поражение. Это осложнение в 50% случаев заканчивается летальным исходом.
При применении бактерицидных противомикробных ЛС в больших дозах возможно развитие реакции бактериолиза Яриша-Герсгей- мера, которая характеризуется быстрым ухудшением состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии. Патогенез этого состояния обусловлен быстрым распадом микробных клеток и высвобождением значительного количества эндотоксинов. К микроорганизмам, способным продуцировать активные токсины, можно отнести сальмонеллы, спирохеты, некоторые штаммы кишечной и синегнойной палочек, протей. Для профилактики реакции бактериолиза необходимо правильно применять ЛС, включая использование средств интенсивной патогенетической терапии.
Антибактериальные ЛС оказывают неблагоприятное воздействие и на иммунную систему. Их влияние на иммуногенез зависит от дозы, способа введения и длительности применения. Введённые перорально ЛС в терапевтических дозах оказывают незначительное влияние на иммунитет. В то же время применение этих ЛС (например, хлорамфеникола) в высоких дозах в течение длительного времени приводит к угнетению гуморального иммунитета (снижение количества В-лимфоцитов, угнетение пролиферативной их активности за счёт слабого антигенного раздражения), уменьшение активности фагоцитоза. Данный факт ещё раз доказывает необходимость правильно использовать ЛС.
Синдром отмены, как правило, возникает при внезапном прекращении приёма ЛС. Например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных ЛС - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.
4.6. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Аллергические реакции, по данным разных авторов, составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов. Аллергия - это изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к чужеродным веществам (аллергенам) в результате их предшествовавшего контакта. Она, как правило, не развивается при первом приёме ЛС. Исключение составляют случаи развития аллергии на ЛС, имеющие перекрёстные аллергические реакции с другими средствами, которые уже ранее использовались пациентами.
Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные (табл. 4-1). Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных повреждающих факторов, в результате чего возникает комплекс из собственных клеток и чужеродных веществ не антигенной природы.
Таблица 4-1. Классификация экзогенных аллергенов
Аллергические реакции характеризуются фазовым течением и наличием периода сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации. Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней от момента первичного попадания аллергена и сохраняется значительное время. Длительность сенсибилизации определяется природой аллергена, его дозой, способом проникновения в организм, длительностью воздействия, а также состоянием иммунной реактивности организма. Разрешение аллергической реакции развивается в ответ на повторное попадание либо того же аллергена, либо близкого аллергена, способного сохраняться в организме более 2 нед. Различают разрешение немедленного (развитие от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного типа (развитие в течение 24-48 ч). При десенсибилизации реактивность организма возвращается к нормальной спонтанно - в результате устранения воздействия аллергена либо искусственно - после курсов введения аллергена в микродозах.
Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение ЛС, наследственная предрасположенность, а также такие заболевания, как бронхиальная астма, поллиноз, грибковые заболевания, пищевая аллергия.
Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС, включая глюкокортикоиды. Такие иммуногены, как вакцины, сыворотки, декстраны, инсулин, - полноценные антигены, запускающие образование антител. Другие же средства (низкомолекулярные соединения - гаптены) приобретают антигенные свойства только после соединения с белками. ЛС могут приобретать антигенные свойства при хранении (в результате трансформации), а также в процессе метаболизма (например, ЛС с пиримидиновым ядром - витамины группы В, фенотиазин*). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие радикальные
NH 2 - и Cl-группы, связанные с бензольным кольцом, например прокаин (новокаин*), хлорамфеникол (синтомицин*), аминосалициловая кислота (ПАСК*). Риск развития лекарственной аллергии минимален при энтеральном, максимален - при внутривенном приёме ЛС.
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
В основе гиперчувствительности немедленного типа лежит гуморальный иммунный ответ. Гиперчувствительность немедленного типа подразделяют на три подтипа.
I подтип - медиаторный (анафилактический)
Развивается на экзогенные антигены (лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены при парентеральном, ингаляционном и алиментарном путях проникновения в организм). В этом случае на антиген вырабатываются антитела класса IgE, транспортируемые в шоковый орган, в который попал аллерген, где и происходит активация тучных клеток и базофилов, и развивается реакция гиперреактивности. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в три фазы:
Иммунологическая - образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран;
Биохимическая - дегрануляция тучных клеток и базофилов, выделение биогенных аминов и медиаторов (гистамин, сеторонин, кинины и др.).
Патофизиологическая - воздействие медиаторов на миоциты, эндотелий, нервные клетки.
Этот тип гиперчувствительности немедленного типа чаще всего вызывают бензилпенициллин, стрептомицин, прокаин (новокаин *), витамин В 1 , сыворотки и вакцины. Клинически он проявляется анафилаксией или атопической реакцией. Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением АД, удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами. При развитии анафилактического шока пациент теряет сознание.
Атопическая реакция развивается при наследственной предрасположенности и проявляется:
Бронхиальной астмой;
Крапивницей - появлением эритемы и зудящих волдырей розового цвета;
Сенной лихорадкой - аллергическим ринитом, чаще развивающимся на пыльцевые аллергены и носящим название поллиноза;
Ангионевротическим отёком Квинке - отёком кожи и подкожной жировой клетчатки, иногда распространяющимся на мышцы;
Детской экземой, развивающейся на пищевые аллергены.
ЛС, характеризующиеся высоким риском инициирования анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития представлены в табл. 4-2.
Таблица 4-2. Лекарственные средства, характеризующиеся высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития
Механизм развития | |
IgE-опосредованный | Антибиотики пециллинового ряда Цефалоспорины Альбумин Адъюванты к лекарственным веществам Бензодиазепины Сукцинилхолин |
Активация системы комплемента | Рентгеноконтрастные вещества Декстраны Протамина сульфат Пропанидид |
Опосредованный выбросом гистамина | Декстраны Рентгеноконтрастные вещества Альбумин Маннитол Полимиксин В Тиопентал-натрий Протамина сульфат Тубокурарина хлорида |
Иные механизмы | Протеиновые фракции плазмы Местные анестетики НПВС |
II подтип - цитотоксический
Развивается на химические вещества, клеточные мембраны, некоторые неклеточные структуры. После присоединения этих структур поверхность шоковых клеток (клеток крови, эндотелиоцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов почек) распознаётся собственной иммунной системой как чужеродная по антигенному составу, в результате чего инициируется образование IgG, разрушающего эти клетки. Этот тип аллергии лежит в основе развития лейко-, тромбоцитопении, аутоим-
мунной гемолитической анемии (например, при использовании метилдопы), постгемотрансфузионных осложнений. К ЛС, вызывающим данный тип гиперчувствительности немедленного типа, относятся хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины. Цитотоксическая реакция лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при использовании прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. При этом возникает лихорадка, снижается масса тела, поражается опорно-двигательный аппарат, в процесс вовлекаются лёгкие и плевра (более чем в 50% случаев), печень, иногда - почки (при этом развивается гломерулонефрит), сосуды (при этом возникает васкулит). Практически всегда при лекарственной волчанке развиваются гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, а также лимфаденопатия. Основными серологическими критериями диагноза лекарственной волчанки считают обнаружение антител к гистонам ядра (99% случаев) и отсутствие антител к ДНК, что отличает её от системной красной волчанки. Симптомы лекарственной волчанки и серологические проявления развиваются в среднем через год от начала терапии вышеуказанными ЛС и проходят самопроизвольно в течение 4-6 нед после отмены. Антинуклеарные антитела сохраняются ещё в течение 6-12 мес.
III подтип - иммунокомплексный
Развивается при недостаточной фагоцитарной активности и введении высоких доз аллергена. В этом случае при первом попадании аллергена в организм к нему вырабатываются антитела классов IgG и IgA. Повторно попавшие в организм аллергены соединяются с предсинтезированными антителами, при этом образуются циркулирующие иммунные комплексы. Адсорбируясь на эндотелии сосудов, циркулирующие иммунные комплексы активируют систему комплемента, особенно его С3а-, С4а- и С5а-фракции, повышающие проницаемость сосудов и индуцирующие хемотаксис нейтрофилов. Одновременно активируется кининовая система, высвобождаются активные биоамины и усиливается агрегация тромбоцитов, что вызывает развитие системного васкулита и микротромбообразование, дерматит, нефрит, альвеолит. Кроме того, иммунные комплексы повреждают многие другие ткани, вызывая болезнь иммунных комплексов:
«сывороточная болезнь 1 » (например, на введение антитимоцитарного иммуноглобулина) клинически проявляется отёком кожи,
1 Иногда «сывороточноподобные реакции» развиваются через 1-3 нед после начала приёма ЛС, они отличаются от «сывороточной болезни» отсутствием гипокомплементемии, васкулита, поражения почек.
слизистых и подкожной жировой клетчатки, повышением температуры тела, появлением высыпаний и кожного зуда, поражением суставов, лимфаденопатией, расстройством ЖКТ, слабостью, протеинурией (без признаков гломерулонефрита);
Феномен Артюса развивается при многократном локальном введении антигена в результате повреждения сосуда иммунными комплексами и развития ишемии, некроза ткани и, в конечном счёте, стерильного абсцесса;
Гломерулонефрит возникает при «осаждении» иммунных комплексов в почечном эпителии;
Ревматоидный артрит;
Системная красная волчанка;
Тиреоидит Хашимото;
Гепатит.
К ЛС, вызывающим этот тип реакции, относятся НПВС, особенно парацетомол, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.
Гиперчувствительность замедленного типа представляет собой клеточный иммунный ответ. Она развивается на вещества гаптеновой природы, микробные и лекарственные аллергены, изменённые собственные клетки.
Гиперчувствительность замедленного типа протекает в две фазы:
Вначале происходит сенсибилизация организма, в процессе которой образуется большое количество Т-лимфоцитов;
Затем через 24-48 ч наступает фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают антигены и начинают синтезировать лимфокины (хемотаксический фактор, фактор торможения миграции, фактор активации макрофагов и др.), которые совместно с лизосомальными ферментами и кининами индуцируют развитие воспалительной реакции.
Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе развития кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита.
Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами кожных реакций - от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Особенно тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоёв эпидермиса, нарушением электролитного баланса и гипопротеинемией, а также мышечной гипотрофией. Выделяют особые формы аллергических кожных реакций:
Синдром Лайелла характеризуется появлением эритематозных высыпаний, которые эволюционируют до образования булл;
Синдром Стивенса-Джонсона - тяжёлая форма экссудативной полиморфной эритемы.
Наиболее часто вызывают синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона антибактериальные ЛС (сульфаниламиды), противосудорожные ЛС, НПВС (пироксикам), аллопуринол, вакцины и сыворотки.
При токсическом эпидермальном некролизе внезапно повышается температура тела до фебрильной, на коже появляются уртикарные и эритематозные пятна, быстро превращающиеся в легко вскрывающиеся пузыри с серозным содержимым, а эпидермис отслаивается (положительный симптом Никольского). Одновременно появляются энантемы на слизистых рта и гортани, которые затем эрозируются, а также поражения слизистых оболочек глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, ЖКТ и мочеполового тракта. В крови обнаруживают картину лейкоза или злокачественного ретикулёза. При эрозивном эктодермозе температура тела также внезапно повышается до высоких значений, появляются кашель, головная боль, гиперемия и эрозии слизистой оболочки полости рта, которые переходят в сливающиеся язвы, покрытые грязно-серым налётом. На коже возникают эритематозные пятна, переходящие в буллёзную сливную форму экзантемы и локализующиеся преимущественно вокруг рта и на гениталиях. При диагностике обнаруживают ангину, боли в мышцах и суставах, гепато- и спленомегалию, поражение глаз и внутренних органов. В результатах анализа крови отмечают лейкоцитоз и эозинофилию. Эти два угрожающих жизни состояния требуют проведения неотложных мероприятий для их устранения.
Примером ЛС, на введение которого возможно развитие всех типов аллергических реакций, служит бензилпенициллин. Применение этого препарата может осложниться крапивницей, анафилактическим шоком, гемолитической анемией, развитием сывороточной болезни и контактного дерматита на месте введения.
Для каждого ЛС существует свой индекс сенсибилизации, который варьирует от 1-3% у бензилпенициллина до 90% у фенитоина (дифенин *). Большие дозы, частота и кратность применения, различного рода добавки (эмульгаторы, растворители), формы пролонгированного действия значительно повышают частоту сенсибилизации организма к вводимому ЛС.
Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций:
Переходный возраст;
Беременность;
Менструации;
Климакс;
Воздействие солнечной радиации;
Эмоциональные стрессы;
Генетическая предрасположенность - маркёрами лекарственной аллергии считают антигены HLA В40 и Сw1, а также гаплотипы А2В40 и А3В40 (например, у лиц с фенотипом HLA Cw3 или гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA D7 или гаплотипа А9В7 ассоциировано с развитием поливалентной лекарственной непереносимости).
У 78-80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, и только в 10-12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита или интерстициального нефрита. В 0,005% случаев аллергическая реакция приводит к летальному исходу, наиболее частыми причинами которого становятся анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит и апластические анемии.
4.7. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
От истинно аллергических реакций стоит отличать псевдоаллергии, которые могут их напоминать по клиническим проявлениям. В патогенезе псевдоаллергий иммунная система не играет никакой роли. Основными патогенетическими факторами служат гистамин тучных клеток, либерин и другие медиаторы аллергических реакций при дефиците C1- компонента комплемента. К ЛС, способным вызывать реакции подобного типа, относятся йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксант тубокурарин*), опиоиды, коллоидные растворы для восстановления объёма циркулирующей крови, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, полимиксин В), комплексообразующие соединения (дефероксамин).
Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы введённых ЛС. Клинически при этих состояниях можно наблюдать возникновение крапивницы, гиперемии и кожного зуда, головной боли, снижение АД. При внутримышечном введении ЛС локально могут развиться отёк и гиперемия с кожным зудом. У пациентов с аллергической предрасположенностью могут появляться приступы удушья и заложенность носа.
Такие ЛС, как метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии, воздействуя на холинергические рецепторы, могут вызвать отёк и гиперемию слизистой носа, а приём НПВС - бронхоспазм у пациентов с
астматической триадой за счёт нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.
4.8. ИДИОСИНКРАЗИЯ
Идиосинкразия - генетически обусловленная патологическая реакция на определённые ЛС. Патологическая реакция проявляется повышенной чувствительностью к определённому средству и сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразических реакций лежат генетически детерминированные дефекты ферментных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, противомалярийные препараты, или появление метгемоглобинемии при приёме препаратов нитроглицерина больными с дефицитом метгемоглобинредуктазы. К такому же типу реакций можно отнести появление почечной экскреции пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы, а также развитие приступа печёночной порфирии за счёт индукции синтетазы аминолевулиновой кислоты барбитуратами. Наследственная недостаточность холинэстеразы сыворотки крови объясняет тот факт, что эффект миорелаксанта суксаметония йодида (дитилин *) увеличивается с 5 мин (в норме) до 2-3 ч. При дефиците глюкуронилтрансферазы у детей не следует использовать хлорамфеникол в связи с возможностью развития синдрома Грэя (метеоризм, диарея, рвота, цианоз, нарушение кровообращения).
4.9. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ
Лекарственная зависимость - особое психическое и физическое состояние, сопровождающееся определёнными реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённых ЛС. Пациент употребляет препарат для того, чтобы испытать его действие на психику, а иногда - чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приёма этого ЛС.
Развитие синдрома зависимости от психотропных ЛС, очевидно, происходит путём формирования определённых условнорефлекторных связей и обусловлено влиянием препарата на некоторые нейромедиаторные и биохимические процессы, протекающие в ЦНС. Не исключено также, что в развитии зависимости от анальгетиков группы морфина
определённую роль играет влияние этих веществ на систему опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов).
Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приёме какоголибо психотропного вещества для того, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении приёма. Этот синдром протекает без признаков абстиненции.
Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Этот синдром возникает при приёме лекарственных препаратов, обладающих наркотическим эффектом. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием «лекарственная зависимость» следует подразумевать психическое, а иногда и физическое состояние, возникающее в результате взаимодействия между живым организмом и ЛС и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать ЛС на постоянной или периодической основе для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма ЛС. Человек может испытывать зависимость больше чем от одного ЛС. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме ЛС, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию.
4.10. ДИАГНОСТИКА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Для диагностики побочных эффектов ЛС необходимо провести ряд мероприятий.
Установить факт приёма пациентом медикаментозных средств (в том числе, ЛС безрецептурного отпуска, трав, оральных контрацептивов).
Установить связь между побочным эффектом и ЛС:
По времени приёма ЛС и времени появления побочной реакции;
По соответствию типа побочной реакции фармакологическому действию ЛС;
По частоте появления данного побочного эффекта в популяции, в том числе и от предполагаемого ЛС;
По концентрации «подозреваемого» ЛС или его метаболитов в плазме крови;
По реакции на провокационные тесты с «подозреваемым» ЛС (препарат вначале отменяют, а затем дают вновь);
По результатам patch-теста (контактный тест) при разных типах гиперчувствительности;
По данным кожной биопсии при неясной кожной сыпи (в некоторых случаях);
По реакции на кожные тесты 1 . Диагностические тесты.
Общие лабораторные тесты при органоспецифических поражениях (например, определение концентрации транспептидаз в крови при поражении печени).
Биохимические и иммунологические маркёры активации иммунобиологического ответа:
■ определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных антител при лекарственной волчанке;
■ обнаружение метаболитов гистамина в собранной за сутки моче при анафилаксии;
■ определение содержания триптазы 2 - маркёра активации тучных клеток;
■ тест трансформации лимфоцитов.
К сожалению, не существует тестов, которые могли бы однозначно подтвердить или опровергнуть побочную реакцию.
4.11. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Предупреждение побочных эффектов основано на знании фармакокинетики, фармакодинамики и принципов взаимодействия ЛС. Особую роль в обеспечении безопасности фармакотерапии отводят
1 Применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды - антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу. В меньшей степени применимы при исследовании низкомолекулярных веществ (пенициллин), так как для них не идентифицированы иммуногенные детерминанты. Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента.
2 Триптаза существует в α- и β-форме. Повышенная концентрация α-формы указывает на системный мастоцитоз (увеличение количества тучных клеток), а увеличение концентрации β-формы свидетельствует об активации тучных клеток при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Предпочтительно определять концентрацию триптазы, а не гистамина, который существует минуты. Для определения концентрации триптазы рекомендуют брать пробы крови в течение 1-2 ч от момента развития анафилаксии (Т 1 / 2 триптазы составляет около 2 ч). Нормальные показатели концентрации триптазы <1 мкг/л, в то время как содержание >1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, а >5 мкг/л - о системной анафилаксии.
фармакогенетике, так как фармакогенетические исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору ЛС, что способствует повышению безопасности.
В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:
Создание ЛС с максимально селективным действием;
Замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;
Разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.
В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.
Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:
Принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;
Возрастные и антропометрические характеристики пациентов;
Функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;
Наличие сопутствующих заболеваний;
Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС).
4.12. СЛУЖБА КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ В РОССИИ
История создания службы фармакологического надзора в России начинается с организации Минздравом СССР отдела учёта, систематизации и экспресс-информации о побочном действии ЛС в 1969 г. В 1973 г. он был утверждён в качестве Всесоюзного организационно-методического центра по изучению побочных действий ЛС.
Согласно приказу МЗ РФ? 114 от 14.04.1997 г., 01.05.1997 г. был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения РФ, а также ряд региональных цен-
тров по регистрации побочных действий лекарств, которых к настоящему моменту насчитывают около тридцати. Благодаря активности сотрудников региональных центров получено небольшое количество первых спонтанных сообщений, которые Федеральный центр направил в сотрудничающий Центр ВОЗ по мониторингу лекарств (г. Упсала, Швеция). Благодаря рекомендациям последнего, 02.12.1997 г. Россию приняли 48-м членом Международной программы ВОЗ по мониторингу лекарств. В июле 1998 г. Федеральный центр преобразовали в Научно-практический центр по контролю побочных действий ЛС (НПЦ КПДЛ). В июле 1999 г. в России создан Научный центр экспертизы и государственного контроля ЛС (НЦ ЭГКЛС), НПЦ КПДЛ преобразован в подразделение НЦ ЭГКЛС, а работу по безопасности координировал отдел токсикологии и изучения побочных действий лекарств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств НЦ ЭГКЛС, который стал играть роль федерального центра РФ по изучению побочного действия лекарств, информирующего Центр ВОЗ, сотрудничающего с национальными центрами в 52 странах мира. Юридические основы контроля безопасности лекарств в нашей стране заложены в принятом Федеральном законе от 05.06.1998 г. ? 86-ФЗ «О лекарственных средствах».
После ряда преобразований ответственность за работу, связанную с мониторингом лекарств, возложена на Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.
4.13. МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
Мониторинг лекарственных осложнений проводят различными методами, предпочтение конкретному из них отдают в зависимости от специфики каждого региона. Наиболее универсальными считают постмаркетинговые исследования, активное мониторирование стационаров и метод спонтанных сообщений. В России принята официальная форма извещения о развитии побочных эффектов (табл. 4-3). Менее популярными, но не менее результативными, считают рецептурный мониторинг, литературные метаанализы, анализ единичных описанных в литературе случаев, сравнительные исследования и др.
Основной метод Федерального центра - метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практикующими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств. Сообщения предоставляют на единой форме бланка- извещения о побочных эффектах, содержащей необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений. К сожале-
нию, у данного метода есть ряд недостатков: низкий показатель регистрации побочных эффектов (не более 2% от общего числа лекарственных осложнений), а также личное предубеждение сообщающего. Этот метод в России наиболее широко распространён.
Постмаркетинговые клинические исследования, как правило, проводят по инициативе фирм-производителей. Изучение безопасности при их проведении чрезвычайно редко становится основной задачей исследования, но, как правило, её оценивают в соответствии с требованиями качественной клинической практики (GCP). Этот метод даёт возможность определить встречаемость побочных реакций, но он позволяет лишь эпизодически выявлять редкие побочные реакции.
Активный мониторинг стационара проводят в форме ретроспективного и перспективного анализа. Такое исследование предполагает сбор демографических, социальных и медицинских данных и выявление всех побочных реакций. Эта методика довольно дорогостоящая, требует привлечения специалиста - клинического фармаколога, отнимает весьма много времени для работы с архивом или врачом. Этот метод позволяет оценить частоту развития лекарственных осложнений, а также зависимость от длительности проведения мониторинга. Полученные в ходе такого анализа данные применимы только в конкретном лечебно-профилактическом учреждении.
Суть рецептурного мониторинга заключается в сопоставлении числовой и качественной характеристики развившейся побочной реакции с количеством назначений ЛС по выписанным рецептам. Этот метод незаменим в случае, когда в сжатые сроки необходимо выявить побочные реакции конкретного препарата, а также когда необходимо выявить осложнения, возникающие при приёме новых лекарств.
Метаанализ - статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований и используемый для оценки фармакоэпидемиологических данных безопасности лекарств. Это самый простой и дешёвый метод, который широко распро- странён за рубежом.
Анализ единичных клинических случаев, описанных в медицинской печати, не представляет полной информации, а служит лишь дополнением к проведённым исследованиям в случае выяснения причинности побочной реакции.
Так, согласно данным, полученным в ходе анализа спонтанных сообщений (их около 2,5 тыс.), поступивших в большинстве случаев от медицинских работников, максимальное число ошибок (около
75%) допущено врачами при комбинированной терапии в результате полипрагмазии. В 20% случаев, описанных в сообщениях, больные получали 12 лекарственных препаратов одномоментно, примерно в 41% - 8 ЛС. Другими причинами развития побочных реакций и нежелательных эффектов были недооценка сопутствующих заболеваний и неправильная дозировка ЛС. Более чем в 70% случаев побочные нежелательные эффекты можно было предупредить.
Общепринятого определения предмета токсикологии в настоящее время не существует. Самым простым является, непосредственно вытекающее из названия науки: toxicon - яд, logos - наука. Токсикология - наука о ядах и интоксикациях (отравлениях).
Токсикология - это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда.
Токсикология - наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ.
Предметом изучения науки токсикологии являются - токсичность химических веществ и токсический процесс , развивающийся в биосистемах. А науку токсикологию можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе - феноменах регистрируемых при взаимодействии химических веществ с биологическими объектами.
Если объектом исследования является токсичность химических веществ для человека и человеческих популяций, говорят о медицинской токсикологии.
Цель медицинской токсикологии, как области человеческой деятельности - непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях.
Основные понятия токсикологии.
Основными понятиями токсикологии являются токсичность и токсический процесс.
Токсичность – способность веществ, действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель.
Токсический процесс – формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (нарушению функции, жизнеспособности) или гибели.
В токсикологии используют и другие термины, характеризующие химические вещества:
Токсикант – более широкое, чем яд, понятие, употребляющееся для обозначения веществ, вызывающих не только интоксикацию, но провоцирующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем (клетки, популяции).
Отравляющее вещество (ОВ) – химический агент, предназначенный для применения в качестве оружия в ходе ведения боевых действий.
Токсин – как правило, высокотоксичное вещество бактериального, животного, растительного происхождения.
Ксенобиотик – чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене организма со средой) вещество, попавшее во внутренние среды организма.
Токсичность.
Токсичность - свойство химических веществ нарушать дееспособность, вызывать заболевания или даже смерть, действуя на организм в определенных дозах и концентрациях, которое можно измерить.
Измерение токсичности означает определение количества вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.
Токсичность измеряют, определяя токсические дозы, токсические концентрации, токсодозы , действуя в которых вещества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают работоспособность, вызывают заболевание или смерть и т.д.).
Токсическая доза (D) - количество вещества, попавшее во внутренние среды организма и вызвавшее токсический эффект. Она выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы организма (мг/кг).
Токсическая концентрация (С) - количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воды, воздуха, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект. Она выражается в единицах массы токсиканта на единицу объема среды (воздуха, воды) - (мг/л; г/м3) или единицу массы среды (почвы, продовольствия) - (мг/кг).
Токсодоза (Ct ) – количество вещества, находящееся в единице объема воздуха за единицу времени, при контакте с которым развивается токсический эффект.
Единица измерения токсодозы - мг×мин/м 3 . Эта величина характеризует токсичность веществ, действующих в виде пара, газа или аэрозоля и учитывает не только содержание токсиканта в воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере.
Как правило, оценивают три уровня эффектов, развивающихся при действии токсиканта на организм:
- смертельный : характеризуется величиной летальной дозы, концентрации, токсодозы – LD, LC, LCt;
- непереносимый : характеризуется величиной дозы (концентрации, токсодозы), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) – ID, IС, ICt;
- пороговый : характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей начальные проявления действия токсиканта - Lim D (Lim C).
Поскольку чувствительность к токсиканту любого живого организма неодинакова в связи с внутривидовой изменчивостью, различиями веса, пола, возраста, состояния здоровья и т.п., наиболее точной количественной характеристикой токсичности любого вещества считается средняя доза (концентрация, токсодоза), под воздействием которой эффект проявляется у 50% пораженных.
Оценка среднего уровня эффектов действия токсиканта на организм характеризуется величинами:
- среднесмертельная доза LD50, концентрация LC50, токсодоза – LCt50;
- средненепереносимая доза ID50, концентрация IC50, токсодоза ICt50;
- среднепороговая доза LimD50, концентрация LimC50.
В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза – эффект», при котором используются специальные методы постановки эксперимента и оценки полученных результатов.
8. Специфика и механизм токсического действия вредных веществ.
8.1. Типы биологического воздействия химических веществ на организм человека
Биологическое воздействие химических веществ на организм человека разделяют на пять категорий:
1. воздействие на ткани, не вызывающее других биологических изменений;
2. воздействия, вызывающие физиологические или метаболические изменения в организме, значение которых недостаточно определено;
3. вызывающие физиологические или метаболические изменения, снижающие сопротивляемость организма к заболеваниям;
4. заболеваемость;
5. смертность.
Несмотря на разнообразие вредных веществ, часто вызываемые ими заболевания в своей основе имеют сходные патологические процессы. Это позволило выявить основные типы действия токсических веществ (ГОСТ 12.0.003-80 «Опасные и вредные производственные факторы»): токсическое, раздражающее, фиброгенное, кожное, аллергическое , канцерогенное, мутагенное, тератогенное.
Токсическое действие. Промышленные яды могут поражать центральную и периферическую нервную систему, кроветворную систему, вызывать патологические изменения печени и почек.
Вещества, вызывающие обратимые (функциональные) и необратимые (органические) поражения нервной системы, называются нейротропными. Примерами нейротропных ядов служат органические растворители (бензол, толуол, ксилол), спирты жирного ряда, амидо - и нитропроизводные ароматических углеводородов, хлорированные углеводороды (в частности, винилхлорид), фторированные углеводороды, органохлорсиланы, кремнийорганические эфиры, тетраметилтиурамдисульфид, стирол. Для нейротропных ядов наиболее уязвим головной мозг. Малозаметные изменения поведения при действии малых доз с усилением воздействия перерастают в более ощутимые, так, некоторое нарушение в начале воздействия сменяется нарушением координации движений, сонливостью, головной болью. В случае достаточно сильного и продолжительного воздействия может наступить потеря сознания или даже смерть.
Печень и почки часто подвергаются воздействию токсических веществ. К почечным ядам относятся вещества, хорошо растворимые в воде (крови). Печеночные яды оказывают влияние на печень, вызывают структурные изменения (жировое перерождение, некроз, цирроз) и воспаление печени. В результате вдыхания высокодисперсных частиц фторопластов возможны поражения почек и печени; органохлорсиланы, тиурам, дифенилгуанидин, стирол, кремнийорганические эфиры вызывают дистрофические изменения в печени и почках.
Кровяные яды разделяются на два вида:
· поражающие процесс костномозгового кроветворения (бензол, стирол), в результате этого развиваются лейкоцитоз или лейкемия,
· разрушающие элементы крови (оксид углерода).
При поступлении оксида углерода в организм в крови образуется карбоксигемоглобин, который препятствует переносу кислорода, что приводит к нарушению тканевого дыхания, потере сознания и в конечном итоге к летальному исходу.
Раздражающее действие. Многие вещества вызывают раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, легких, кожных покровов. Такие вещества, как хлористый водород , аммиак и формальдегид, оказывают острое раздражающее действие и даже при сравнительно низких концентрациях вызывают кашель, слезотечение, неприятные ощущения в носу и грудной полости. При этом они не наносят стойкого повреждения. Такие вещества, как хлор, бром, йод, вызывают органическое перерождение слизистых оболочек верхних дыхательных путей, в результате этого может исчезнуть обоняние. При воздействии гидрохинона может наступить необратимая потеря зрения. Раздражающее действие на слизистые оболочки оказывают порошкообразный поливинилхлорид, продукты его термодеструкции, цирам, сантокюр.
Некоторые вещества, не обладая токсическим действием, могут вызвать значительное раздражение при контакте с тканями организма. Примером служит действие кислот и щелочей.
Фиброгенное действие . Многие виды пыли вызывают мельчайшее рубцевание легких (фиброз). Такие заболевания, как пневмокониозы , прогрессируя медленно и незаметно, сопровождаются сокращением дыхательного объема. Главный симптом болезни - одышка. Вначале она связана с физической нагрузкой, но по мере развития заболевания проявляется даже в состоянии покоя.
Вдыхание агрессивной пыли диоксида кремния приводит к наиболее тяжелому заболеванию легких - силикозу; вдыхание пыли асбеста - к асбестозу, каолина - к каолинозу, талька - к талькозу, технического углерода - к сажевому пневмокониозу. Пневмокониоз может развиться и при длительном вдыхании пыли поливинилхлорида.
Кожное действие . Промышленный дерматит является одним из наиболее распространенных профессиональных заболеваний. Повреждения кожных покровов могут быть обусловлены различными причинами: действием раздражающих веществ, таких, как сильные кислоты и щелочи, растворителей и детергентов, которыми часто удаляют с кожи грязь или краску, естественные жиры, обладающие защитным действием; физическими воздействиями, такими, как механические травмы, излучения, слишком высокие или низкие температуры; аллергическими реакциями на различные органические и неорганические вещества.
Профессиональные кожные заболевания незаразны, они не угрожают жизни, но доставляют значительные неудобства.
Аллергическое действие. Аллергия на различные химические вещества может выражаться в немедленной реакции (высыпание, отек, конъюнктивит, зуд, кашель, слезотечение и т. д.) или в реакции замедленного типа (дерматит, экзема). Наиболее сильные проявления промышленной аллергии связаны с бронхиальной астмой. Важнейшие группы веществ, вызывающие подобные заболевания, - изоцианаты, ароматические амины, нитро - и нитрозосоединения, органические оксиды и пероксиды, формальдегид, анилин и др.
Канцерогенное действие . К канцерогенным (бластомогенным ) веществам обычно относят химические препараты, вызывающие раковые заболевания. Однако доброкачественные опухоли также могут привести к летальному исходу, не перерождаясь в злокачественные; кроме того, они часто предшествуют злокачественным опухолям. Поэтому все вызывающие опухоли вещества должны рассматриваться как потенциальные канцерогены.
Канцерогенная активность выявлена для многих веществ, имеющих различное химическое строение. Важнейшей группой канцерогенов являются полициклические и ароматические углеводороды, углеводороды, содержащие группировку фенантрена или бензоантрацена (нефть и продукты ее переработки, парафины, мазуты, смолы, продукты сжигания кубовых остатков органического синтеза, стабилизаторы каучуков и резин, относящиеся к нитрозо - и аминосоединениям). Сильными канцерогенными свойствами обладают бензидин, нафтиламины, эпоксидные соединения, асбест.
Тератогенное действие . К тератогенным относятся вещества, вызывающие нарушение репродуктивной функции организма. Тератогенное действие ядов проявляется в том, что они вызывают стойкие структурные, функциональные и биохимические изменения в период развития организма (у зародыша или плода), приводящие к порокам развития или уродствам.
Гонадотропное действие яда – свойство яда влиять на половые железы и систему их регуляции. Эмбриотропное действие яда – свойство яда влиять на эмбрион и регуляцию его развития. Тератогенным действием обладают бензол и его гомологи, фенол, формалин, бензин, фталевый ангидрид, хлорированные углеводороды (хлоропрен), диметилформамид.
Генотоксичность - свойство химических, физических и биологических факторов оказывать повреждающее действие на генетические структуры организма. Генотоксиканты включают в себя:
· мутагены - агенты различного происхождения, вызывающие наследуемые изменения в геноме;
· митогены - факторы или вещества, влияющие на процессы клеточного деления;
· анэугены, приводящие к увеличению или уменьшению гаплоидного или диплоидного числа хромосом на одну или более;
· кластогены, индуцирующие хромосомные разрывы и др.
Ряд авторов относят к генотоксикантам морфогены, вызывающие ненаследуемые генетические изменения (морфозы) на уровне реализации признака в онтогенезе. В литературе термины «генотоксиканты» и «мутагены» часто используются как синонимы. Первые работы в области химического мутагенеза относятся к началу 30-х годов. и на плодовой мушке дрозофиле показали слабую мутагенную активность йода и аммиака, первых химических мутагенов. В 1934 г. A. Dustin открыл митогенные свойства алкалоида колхицина. Настоящий бум выявления мутагенных свойств химических соединений начался уже в 50-х годах. Он был связан с резко увеличившимся синтезом новых химических веществ, число которых к настоящему времени достигло нескольких миллионов. Среди вновь синтезированных химических соединений 5-10 % обладали различными полезными видами биологической активности наряду с нежелательными свойствами - токсичностью, мутагенностью, канцерогенностью, тератогенностью и др., что со временем привело к осознанию серьезной опасности их для человечества.
Мутагенное действие Мутагенное действие проявляется в нарушении генетического кода, причем эти нарушения могут проявляться спустя длительное время. Одна из самых сложных проблем генетической связана с возможностью увеличения частоты мутаций в соматических и половых клетках человека в результате воздействия химических веществ. Соматические мутации, как генные, так и хромосомные, не передаются потомству человека, подвергшегося воздействию, но повышение частоты этих мутаций может способствовать развитию приобретенных заболеваний, в первую очередь рака.
Доказана генетическая опасность для потомства этиленимина, бензола, нафтилфенола.
Действие химических веществ на организм человека определяют следующие факторы: агрегатное состояние, физико-химические свойства, концентрация, продолжительность воздействия, способ внедрения, метаболизм соединения и индивидуальная восприимчивость соединения.
8.2. Воздействия на отдельные особи и популяции
Способность (или ее отсутствие) организма выводить поступившие в него посторонние вещества и восстанавливать нарушенное физиологическое равновесие в решающей степени зависит от окружающих условий и молекулярно-биологического потенциала самого организма. В принципе все растения и животные способны в определенной мере выводить довольно высокие концентрации природных или иных посторонних веществ из организма экскрецией (например, в виде водорастворимых метаболитов), либо связывая их в своих тканях (например, галогенированные органические соединения в жировых тканях). Все процессы разложения, экскреции и отложения (связывания) называют выведением (или элиминированием); они могут происходить в организме либо последовательно, либо одновременно (что бывает реже). Воздействие (W) можно представить в виде интеграла разности сумма концентраций (К) поглощенных веществ минус сумма концентраций выделившихся веществ (Е) за время t
Отсюда ясно, что нельзя подойти к сублетальной концентрации, если величина Е близка к К. Поэтому любая кривая зависимости „воздействие - доза" начинается с нуля. На рис.8 представлены идеализированные кривые такой зависимости, предельные дозы (пороги) и соответствующие степени нанесенного вредного воздействия.
Рис. 8.1. Зависимость воздействие-доза.
Любое воздействие начинается с токсического порога, ниже которого не обнаруживается влияние вещества (No observed effect concentration, NOEC - концентрация, ниже которой не наблюдается воздействие). Ему отвечает понятие экспериментально определяемого порога концентрации (Lowest observed effect concentraton, LOEC - минимальная концентрация, при которой наблюдается влияние вещества). Применяется также третий параметр: Maximum acceptable toxicaut concentration (MATC) - максимально допустимая концентрация вредного вещества (в отечественной литературе принят термин ПДК - предельно допустимая концентрация.). ПДК находят расчетом, и ее значение должно находиться между NOEC и LOEC. Определение этой величины облегчает оценку риска воздействия соответствующих веществ на чувствительные к ним организмы.
Время и эффект вредного воздействия могут не всегда коррелировать друг с другом. Бывают заметные биохимические изменения, нарушения поведения, различные формы сублетальных явлений на физиологическом/морфологическом уровне, долговременные (отсроченные) вредные эффекты, приводящие к гибели организма, и, наконец, быстрая смерть. Перечисленные здесь явления не всегда происходят в указанной последовательности. За счет увеличения скорости экскреции, например через почки или у одноклеточных через стенки клетки, токсическая концентрация может снова снизиться до «переносимого» значения. Кроме того, инактивированные вначале вредным веществом ферментные системы после регенерации могут восстановить свою метаболическую активность и способствовать детоксикации.
8.2.1. Молекулярно-биологические воздействия
Объем биоаккумуляции вредного вещества зависит, прежде всего, от его свойств, условий окружающей среды, экзогенных факторов и эндогенных факторов самого организма. Вредные вещества могут поступать из воды и воздуха (прямое поступление) или по цепи питания (косвенное поступление). Баланс между процессом поступления вредного вещества, с одной стороны, и накоплением и выделением - с другой, в большей степени зависит от внутренних процессов в организме, т. е. от его способности к накоплению и выделению вредных веществ. Некоторые организмы создали определенные механизмы поддержания процесса накопления в определенных «переносимых» границах. Например, рыбы и ракообразные перерабатывают (метаболизируют) ароматические углеводороды легче, чем большинство моллюсков. Кроме того, организм рыбы способен регулировать содержание меди и цинка в мышцах, однако не может этого делать в отношении ртути (болезнь Минамата). Многие водные насекомые накапливают в своем теле металлы на уровне их концентрации в окружающей среде.
При очень малых дозах воздействия металлов некоторые ферменты осуществляют отложение металлов про запас «под контролем», причем откладывают эти металлы в форме металлорганических соединений, содержащих серу. Тиольные группы меркаптанов (буквальный перевод «улавливающие ртуть»), например, имеют кислотные свойства и образуют с ионами тяжелых металлом соли (меркаптиды). Эта реакция соответствует одному из самых известных конкурентных путей торможения активности ферментов, причем Аи, Cd, Hg, Pb и Zn являются предпочтительными реакционными партнерами. Такие металлорганические соединения, содержащие серу, называют металлотионинами.
В последних работах по исследованию токсических последствий табакокурения показано, что в коре почек человека обнаруживается высокая концентрация тионина кадмия. Заядлые курильщики относятся к лицам, подвергающимся высокой дозе воздействия этого металла, что может привести к хроническому почечному отравлению кадмием и необратимым нарушениям проксимальных трубчатых клеток почек. У курящих обнаружено увеличенное в два раза по сравнению с некурящими содержание кадмия в коре почек. Свыше 50% кадмия откладывается в виде металлотионинов, остальной кадмий связан с лигандами иной природы. Содержание цинктионинов (как и медь тионинов) остается неизменным при увеличении количества кадмия в коре почек. В то же время концентрация кадмия постепенно увеличивается, что может привести к функциональным расстройствам.
Многие ферменты специфически ингибируются химическими веществами, поступающими в организм из окружающей среды. Такое ингибирование происходит, например, в результате реакции активной тиольной группы с окислителем. При этом меркаптаны через соединения серы, аналогичные пероксидам, преобразуются в сульфоновые кислоты, а затем в дисульфиды. Так, например, цистеин переходит в цистин с образованием дисульфидного мостика. Преобразование в пептидах и белках нескольких групп цистеина часто приводит к потере каталитической активности некоторых ферментов.
Цианиды тормозят ферментативные реакции различными путями: образуют стабильные комплексы со многими ионами металлов либо устраняют их и переводят фермент в дезактивированную форму. Цианиды реагируют также с карбонильными и простетическими группами или разрывают дисульфидные мостики. Наиболее известно блокирование фермента дыхания - цитохром-с-оксидазы, содержащей медь и осуществляющей катализ, сопровождающийся изменением валентности меди.
Так как ферменты катализируют тысячи химических реакций, становится понятным, что любое изменение их структуры глубоко влияет на их специфичность и регуляторные свойства. Примером может служить торможение ферментативной активности рибофлавинкиназы. Этот фермент является переносчиком фосфата на рибофлавин (витамин B1) и требует наличия катионов Mg2+, Со2+, Мn2+ для нормального функционирования в клетках животных. Катионы Са2+ тормозят активность этого фермента. В растениях же необходимы Mg2+, Zn2+ или Mn2+, a Hg+, Fe2+ и Си2+ оказываются сильными ингибиторами.
8.2.2. Нарушения обмена веществ и регуляторных процессов в клетке под действием химических веществ
Реакции обмена веществ в клетке, регулируемые ферментами, - «метаболизм клеток» - могут быть нарушены под действием веществ. Химические вещества, реагируя с гормонами с другими регуляторными системами, вызывают неконтролируемые превращения. Если под действием токсического вещества, находящегося в окружающей среде, изменяется генетический код, то в организме не может осуществляться синтез ферментов в активной форме.
Нарушение реакций окислительного расщепления углеводов, вызываемое токсичными металлами: фосфорилирование глюкозы ферментом гексокиназой особенно замедляется соединениями меди и мышьяка. Каталитические свойства фермента фосфоглицератмутазы, принимающей участие в превращении 3-фосфоглицериновой кислоты в 2-фосфоглицериновую кислоту, ослабляются под влиянием соединений ртути.
Ряд органических соединений, таких как пентахлорфенол, триэтилсвинец, триэтилцинк и 2,4-динитрофенол, разрывает цепь химических процессов дыхания на стадии реакции окислительного фосфорилирования. При этом окислительно-восстановительные системы не работают, но продолжается образование АТФ, что приводит к усилению дыхания.
Линдан, соединения кобальта и селена нарушают процесс расщепления жирных кислот. Пока не ясно, происходят эти нарушения в процессе В-окисления на ацетилкоферменте А или они затрагивают и цитратный цикл. При длительной экспозиции инсектицидов на рыб обнаруживается аддитивность действия и повышается ферментативная активность при синтезе жиров.
Микросомы печени, осуществляющие обмен веществ при образовании стероидных гормонов и жирных кислот, могут либо стимулироваться под действием посторонних веществ, либо их активность подавляется. (Следует также учитывать изменения эндоплазматических ретикулярных клеток из-за повреждений микросомы.) Органические эфиры фосфорной кислоты, CS2 и СО вызывают снижение ферментативной активности микросом.
Доказано воздействие многих хлорорганических соединений и полиароматических углеводородов на ферментативную активность микросом. Хлордан, диэльдрин, ПХБ и ДДТ вызывают ускорение гидроксилирования (дезактивации) таких стероидных гормонов, как андроген, эстроген и глюкокортикоиды. В процессе биологического синтеза белков особенно легко повреждаются содержащие тиольные группы аминацил-тРНК-cинтетазы в результате уже упомянутого влияния окислителей.
В регуляторных процессах и процессах роста растений их клетки подвергаются действию «ауксиноподобных» гербицидов. Широкой известностью пользуется дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-Д), которая селективно блокирует рост лиственных растений и находит применение при выращивании пшеницы. В очень малых концентрациях «ауксиновые» гербициды проявляют такие же способствующие росту растений свойства, как и природный фитогормон (например, индолил-3-уксусная кислота). Если же их применяют в повышенных концентрациях для уничтожения растений, то они нарушают нормальное развитие и рост клеток и в конце концов убивают их. Причиной аномального роста являются нарушения метаболизма нуклеиновых кислот; синтетические ауксины, вероятно, реагируют как простетические группы ферментов. У животных известны нарушения нормального роста и развития при болезнях щитовидной железы. Они могут быть вызваны, например, хлорорганическими пестицидами и ПХБ, причем проявляется поразительное сходство структуры бифенилов и гормона щитовидной железы - тиронина (бифенилэфира).
8.2.3. Мутагенность и канцерогенность
Уже в течение многих лет известно, что повсеместно распространенные вещества, такие как ДДТ, ПХБ и полиароматические углеводороды (ПАУ), потенциально обладают мутагенным и канцерогенным воздействием (табл.8.1.).
Их опасное действие на человека проявляется в результате длительного контакта этих веществ, содержащихся в воздухе и пищевых продуктах.
Таблица 8.1.
Примеры инициаторов и промоторов канцерогенеза
Инициаторы | Промоторы |
Химические соединения |
|
ПАУ (поликонденсированные ароматические углеводороды), Нитрозамины Гуанидин Диметилнитрозамин Диэтилнитрозамин N-Нитрозо-N-метилмочевина 1,2-Диметилгидразин | Кротоновое масло Хлороформ Сахарин (под вопросом) Цикламат Фенобарбитал |
Биологические свойства |
|
Канцерогенный; Экспозиция перед воздействием промотора; Достаточно однократного введения; Влияние необратимо и аддитивно; Не существует определенной пороговой концентрации; Мутагенное действие | Сам по себе не канцерогенный; Действие проявляется после появления инициатора; Необходимо длительное воздействие; Вначале действие обратимо и не аддитивно; Пороговая концентрация зависит от времени воздействия, дозы; Мутагенное действие отсутствует |
По данным, полученным на основе экспериментов с животными, канцерогенное действие осуществляется в результате двухступенчатого механизма: «генотоксической инициации» и «эпигенетического промотирования» . Инициаторы в процессе взаимодействия с ДНК вызывают необратимые соматические мутации, причем достаточно очень малой дозы инициатора; предполагают, что для этого воздействия не существует пороговых значений концентрации, ниже которых оно не проявляется.
Промотору требуется более длительное время воздействия на организм, чтобы он вызвал появление опухоли. Промоторы имеют очень большое значение, поскольку они усиливают действие инициатора, а их собственное воздействие на организм в течение некоторого времени является обратимым. На основании экспериментов с животными показано, что фенобарбитал, ДДТ, ТХДД, ПХБ и хлороформ являются промоторами. Промотирующее действие гепатоканцерогенов обнаруживают по увеличению так называемых пренеопластических клеточных образований.
Уже доказано мутагенное действие ПАУ (например, бензопиренов), нитроароматических соединений и многих пестицидов, типичных химических продуктов, поступающих в водоемы и почву. Многие соединения обладают генотоксическим потенциалом, т. е. способны приводить к значительным генетическим изменениям. Мутагены могут вызвать генетическую мутацию или привести к мутациям более крупных биохимических единиц (например, таких, как хромосомы, ДНК), образованию аддуктов, разрыву цепочки, невозможности восстановления структуры. Следующими стадиями мутаций могут оказаться хромосомная аберрация , обмен хроматид и т. п.
Процесс возникновения мутаций можно легко представить себе на примере реакций алкилирующих веществ. Введением алкильных групп в основания ДНК (например, гуанин) последние выводятся из ДНК, что приводит к прекращению воспроизведения последовательности оснований в цепочке ДНК. Нитриты также способствуют мутациям, например, в процессе которых происходит дезаминирование цитозина в урацил или аденина в гипоксантин (рис.8.2.).
Рис.8.2. Основания ДНК, которые дезаминируют до оснований, также обладающих способностью связываться с ДНК (а - возможен обмен при транскрипции, z – сахар)
Так как урацил и гипоксантин также способны к реакциям присоединения, как тимин и гуанин, это приводит к изменениям транскрипции цепи ДНК.
Рассмотренное воздействие химических веществ на гены в зависимости от того, происходит оно в половой клетке или соматической, приводит либо к наследуемым изменениям, либо к фенотипическим изменениям в организме. Обычно мутагенными воздействиями называют лишь те, которые вызывают наследуемые изменения последовательности нуклеотидов гена, определяющей строение белка.
В нереплицируемых соматических клетках искажения процесса транскрипции приводит к необратимому повреждению ДНК, и следовательно, к изменениям фенотипа клеток. Однако благодаря тому, что такие изменения не наследуются, их нельзя называть генетическими в обычном понимании этого термина.
Хромосомные аберрации в половых клетках приводят к смерти эмбриона или аномалиям развития новорожденных. Воздействия на соматические клетки, вызванные химическими веществами, как, например, нарушения митоза, трудно распознаются, и их вряд ли удастся прогнозировать. Это объясняется тем, что такие клетки изолируются и заменяются на здоровые самим организмом.
Основные критерии возникновения мутагенеза (канцерогенеза) под действием химических веществ
· Активирование ферментов, изменения ДНК, а также других макромолекул и нуклеофильных групп при воздействии электрофильных веществ.
· Клетки лишь ограниченно способны удалять химически модифицированные участки ДНК и восстанавливать ее структуру.
· Способность химических веществ активировать ферменты в значительной степени зависит от вида клетки и стадии ее развития (фазы пролиферации), а также от вида организма.
· Канцерогенез представляет собой многоступенчатый процесс, обусловленный последовательностью синергически действующих факторов, которые частично зависят от «микроокружения» раковой клетки.
· Промоторы образования опухоли лишь условно мутагенны, однако мутагенные химические вещества могут оказаться промоторами появления опухоли; мутации лишь в определенных условиях приводят к образованию опухолей.
· Химические канцерогены действуют либо непосредственно (без метаболического активирования, например, алкилгалогениды, эпоксиды, сульфаталкильные эфиры), либо опосредованно через метаболиты (после предварительного активирования в результате биохимического окисления или гидроксилирования, как, например, ПАУ, азо-, N-нитрозосоединения, ароматические амины, металлы).
8.2.4. Воздействия на поведение организмов
Весьма чувствительной характеристикой для оценки токсичности химического вещества являются исследования нарушения поведения организма в результате суммарного воздействия на биохимические и физиологические процессы. Здесь оказывается невозможной обобщенная экстраполяция данных по JIK50 на важнейшие «реакции организма». Испытывались химические продукты арохлор 1254 (смесь ПХБ), а также инсектициды хлордан, диэльдрин и эндрин. Было установлено, что для явного изменения поведения, обусловленного воздействием химических препаратов, достаточно значительно меньших концентраций, чем необходимо для определения ЛK50 (с коэффициентом снижения концентрации 14,5; 14; 11,5 и 9 по указанным веществам). При определении сублетальной токсичности рыб в качестве признаков воздействия токсина использовалось изменение плавательных функций.
8.3. Воздействие вредных веществ на биоценотическом уровне
Широко применяемые в токсикологии сравнения средних регистрируемых показателей (физиологических, функциональных, биохимических и др.) в контрольных и опытных группах организмов можно считать лишь предварительной оценкой токсических проявлений. Необходимо знать, как влияет увеличение токсической нагрузки на функционирование и устойчивость природных популяций и биоценозов. Только в этом случае в экологической токсикологии можно говорить о безопасных уровнях воздействия.
Связь между величиной токсической нагрузки и выраженностью токсического эффекта в количественной токсикологии обычно представляется в виде зависимости доза - эффект, носящей градированный или альтернативный характер. В качестве аргумента в дозовой зависимости чаще всего используют содержание токсичных веществ в объектах внешней среды или в изучаемых организмах. Токсический эффект отражает ответ биологической системы соответствующего уровня.
Например, большинство авторов, основываясь на высоком сродстве свинца, ртути и других тяжелых металлов к SH-группам белковых молекул, придерживаются мнения о ведущей роли этого механизма в развитии интоксикации. Блокировка этих групп реализуется широким спектром физиологических, биохимических и функциональных реакций отдельных органов и систем организма. Дозовая зависимость в координатах «уровень токсического вещества в организме - снижение активности фермента» применительно к конкретной ферментной системе имеет вид, изображенный на рис. 8.3. При некоторой дозе токсиканта Скр1 начинается снижение активности соответствующих ферментных систем вплоть до полного их подавления. Естественно, что при определенном ингибировании этих систем (достижение уровня токсического эффекта, соответствующего Скр2 проявляется поражение отдельных клеточных структур и их функций, наиболее чувствительных к данному виду интоксикации (см. рис. 8.3., Б). и соавт. отмечали, что переход количественных изменений к новому качественному состоянию (альтернативный эффект) соответствует проявлению признаков интоксикации на следующем, более высоком уровне организации биологических систем . В нашем случае градированная зависимость на молекулярном уровне при некотором пороговом значении Скр2 приводит к альтернативному эффекту на уровне ткани и органа. Поражение функции органа по мере возрастания токсической нагрузки достигает следующего порогового значения Скр3, при котором возможна гибель организма. Далее в популяции организмов существует некоторая критическая численность особей, ниже которой ее существование невозможно (см. рис. 8.3., В).
Рис. 8.3. Токсические эффекты биологических систем молекулярного (А), клеточно-тканевого (Б), популяционного (В) и биоценотического (Г) уровней. Скр1, Скр2 , Скр3 , Скр4, соответствующие пороговые значения уровня токсического фактора.
Есть основания предполагать, что этой критической ситуации соответствует определенный процент «пораженных» особей. Градированная зависимость «уровень токсического фактора - число «пораженных» особей» является базой для перехода к альтернативной оценке судьбы следующего уровня организации сообщества организмов, биоценоза.
Несмотря на упрощенный характер обсуждаемого примера, можно говорить об общих принципах проявления токсических эффектов на различных уровнях биологических систем, определяющих тем самым область интересов различных направлений токсикологии и экотоксикологии, а также их методическое единство.
В реальных организмах воздействию подвержены многие системы, обладающие различной толерантностью по отношению к конкретному токсическому фактору. Наличие широкого спектра токсических проявлений неизбежно расширяет диапазон действующих доз. На каждом последующем уровне интеграции (организменном, популяционном, биоценотическом) имеются свои специфические процессы поражения и его компенсации.
Следовательно, популяция или биоценоз как система взаимосвязанных особей или их группировок уже в силу исходной их разнокачественности характеризуется разнообразием ответа на любые внешние воздействия. Существует своеобразный резерв наследственно закрепленной внутривидовой изменчивости, который проявляется, с одной стороны, в широком наборе реакций отдельных субпопуляционных группировок на токсическое загрязнение среды; с другой - обусловлен наличием специфических популяционных и биоценотических механизмов компенсации неблагоприятных изменений структуры и функции системы, вызванных токсическим фактором.
В связи с изложенным надорганизменный характер зависимости доза - эффект должен учитывать следующие обстоятельства:
· Количественная оценка дозы предполагает учет меры токсического воздействия, отражающей не просто средние уровни токсических веществ в объектах внешней среды или в организмах, а специфику популяций и биоценозов как гетерогенных объектов, элементы которых испытывают токсическое воздействие различной интенсивности. Например, это может быть общее содержание или поток токсикантов, подразделенный на отдельные компоненты, соответствующие структуре популяции или биоценоза.
· Аналогичным образом оценка эффекта должна включать некоторые интегральные показатели состояния системы, непосредственно контролирующие стабильность ее структуры и функций. Например, показатели плодовитости, занимаемой площади, выживаемости, обилия, видового разнообразия и т. д.
· При оценке токсического эффекта в биологических системах надорганизменного уровня необходимо исходить из первичных проявлений токсичности на молекулярном, клеточно-тканевом и организменном уровнях.
· Необходимо учитывать большую, чем для других систем, роль факторов внешней среды в реализации токсических эффектов.
Несмотря на то, что вводимые в экологической токсикологии показатели меры токсического воздействия и эффекта во многом аналогичны тем, которые применяются в гигиене (так называемые эпидемиологические подходы), зависимости, отражающие, например, численность объектов, интенсивность процессов деструкции , продуктивность биоценозов и др., применимы лишь в экологической токсикологии.
Повышенное содержание токсичных веществ во внешней среде, и прежде всего в почвах, неизменно ведет к повышенным концентрациям этих веществ в растительных и животных организмах. Казалось бы, дело обстоит предельно просто: достаточно знать содержание токсичных веществ в объектах внешней среды, чтобы прогнозировать их накопление в растительности, по содержанию в растительности - у животных-фитофагов и т. д., определяя тем самым токсическую нагрузку на отдельные компоненты биоты.
Однако в реальных условиях множество трудно учитываемых механизмов влияют на эти процессы. Все многообразие этих проявлений можно условно разделить на две группы действующих факторов:
· Пространственную мозаичностъ и различие уровней загрязненности территории, определяемых спецификой техногенного воздействия, локальными почвенно-климатическими и физико-химическими условиями среды.
· Особенности экологии растительных и животных сообществ, включающие видовую и сезонную специфику пищевых рационов, разнокачественность стаций обитания, миграционные потоки и т. д.
Влияние абиотических факторов среды. В качестве примера рассмотрим влияние кислотности среды на накопление некоторых токсичных веществ в биоте. Один из приоритетных загрязнителей атмосферного воздуха - выброс сернистого газа, в результате окисления которого наблюдается снижение рН дождевой воды (так называемые "кислые" дожди). Дренирование такой дождевой воды через почвенные горизонты приводит к снижению рН в почвенных водах и водоемах. Таким образом, конечное звено трансформации выбросов сернистого газа - водные экосистемы, в которых аккумулируются загрязнения значительных территорий и уже в силу этого в наибольшей степени проявляются токсические последствия. В результате подкисления вод в реках и водоемах наблюдаются эффекты, связанные не только с прямым токсическим действием на гидробионты низких рН, но и с опосредованным влиянием других факторов.
Из-за того что растворимые формы токсических элементов физиологически более активны, особое значение приобретают некоторые сопутствующие абиотические факторы, включающие процессы осаждения, гидролиза и комплексообразования, в конечном счете определяющие токсичность элементов для биоты естественных водоемов. К таким факторам относят:
· адсорбцию токсических элементов на взвешенных частицах или гидроксилах железа, марганца и ряда других элементов;
· наличие в водоемах анионов, образующих слаборастворимые неорганические соединения (сульфаты, фосфаты, карбонаты и др.), активно сорбируемые донными отложениями;
· жесткость, соленость и рН воды водоема.
кроме чисто химических взаимодействий, в изменении метаболических свойств и токсичности ряда элементов может участвовать микробиота почв и водоемов. Так, большое значение имеет комплекс бактерий почв и донных отложений, который в анаэробных и аэробных условиях может способствовать изменению химических форм ряда токсических элементов и изменению связанной с этим их токсичности.
Примером может служить ртуть: интенсивные процессы биологического метилирования, протекают наиболее интенсивно в поверхностных слоях донных отложений. Известно, что интенсивность этих процессов пропорциональна величине рН водной среды. В этих условиях накопление метил - и диметилртути в придонной фауне и планктоне, а вместе с этим и у животных следующих трофических уровней также зависит от кислотности водоема. Это хорошо иллюстрируют данные и , установивших прямую зависимость накопления ртути в мышцах окуня в зависимости от рН воды озер северо-запада России (рис. 8.4.).
Таким образом, в реальных природных экосистемах любые загрязняющие вещества являются источниками возникновения сложной смеси компонент, биологическое накопление которых биотой и их токсичность не всегда можно предвидеть .
Рис. 8.4. Зависимость содержания ртути в мышцах окуня от величины рН воды водоемов [, 1996].
Роль пищевых рационов . Так как отмеченная выше зависимость содержания и химической формы токсичных веществ от параметров природной среды, затрудняет прямое определение меры токсического воздействия только по степени ее загрязнения, то более приемлемой является оценка дозы по уровню поступления токсичных веществ в компоненты биоты.
Возможны два пути поступления токсичных веществ к живым объектам наземных биоценозов. Во-первых, это прямое поступление токсикантов аэральным путем через устьица растений, легкие или органы, их заменяющие у животных. В водных экосистемах - это прямое поступление загрязнителей из воды, например, за счет ее фильтрации водными организмами.
Второй путь связан с предварительным накоплением токсикантов в почве (для растений), растительности (для животных-фитофагов), животных (для плотоядных). Можно показать, что прямой путь поступления значительно уступает пищевому поступлению токсических соединений от почвы к растениям и далее по пищевым цепям. Все это определяет особую роль состава пищевых рационов в накоплении токсикантов. Следует отметить, что в природных условиях практически невозможна такая ситуация, при которой имеет место влияние лишь одного токсического фактора. Чаще возникает проблема сочетанного действия нескольких токсикантов. Согласно рекомендациям токсикологии, допускается аддитивность действующих концентраций, а суммарная токсическая нагрузка определяется суммированием концентраций токсичных веществ в ЖКТ животных, отнесенных к соответствующим концентрациям у животных с фоновых участков.
Использование содержимого ЖКТ для оценки уровня токсической нагрузки оправдано еще и потому, что среда обитания характеризуется, как правило, мозаичностью загрязнения. В этом случае уровень токсикантов в рационе животных, обладающих широкой кормовой территорией, дает некоторую интегральную оценку токсической нагрузки на популяцию.
Роль пищевых рационов в оценке токсического воздействия особенно значима при сравнении животных различного вида, обитающих на одних и тех же участках. У мелких млекопитающих уровни свинца в скелетах животных различного вида отличаются в 4-5 раз. По содержанию кадмия в печени - соответственно в 50 раз (рис. 8.5.).
Подчеркивая роль экологических факторов в формировании токсической нагрузки, отметим также четко проявившуюся видоспецифичность поступления токсических элементов в организмах птиц-дуплогнездников. При совместном обитании в одном биотопе, загрязненном тяжелыми металлами, содержание последних в рационе мухоловки-пеструшки в 1,4-3,0 раза выше, чем у большой синицы, а суммарная нагрузка, создаваемая повышенными уровнями свинца, цинка, кадмия и меди в рационах, превышала таковую на фоновых территориях для всех видов соответственно в 10 и 3,8 раза. Это обстоятельство также обусловлено экологическими особенностями видов и определяется достаточно тонкими различиями специфики рационов и мест сбора корма . Если большая синица собирает корм в кроне деревьев (основная часть рациона состоит из гусениц чешуекрылых), то мухоловка-пеструшка более универсальна, состав корма ее весьма разнообразен и часто зависит от характера биотопа. В рацион входят жесткокрылые и двукрылые насекомые, среди которых много вторичных консументов.
Характерно, что видовые различия накапливаемых уровней токсических элементов, обусловленные спецификой пищевых рационов, тем значительнее, чем выше общее загрязнение природной среды.
Виды мелких млекопитающих
I - лесная мышь; II - полевая мышь; III - серые полевки; IV - красная полевка; V - рыжая полевка; VI - бурозубка.
Роль пространственной и эколого-функциональной гетерогенности природ ных систем. Важнейший момент, определяющий уровни накопления токсичных элементов компонентами биоты - пространственная неоднородность терри тории. В реальных условиях эколого-климатические факторы проявляют свою прерывистость во многих пространственно-временных масштабах и формируют некоторую экологическую мозаику среды обитания природных популяций, определяя тем самым их структуру. На эту естественную мозаичность природной среды накладывается неоднородность полей загрязнения, вызванная неравномерностью воздушных потоков, особенностями рельефа местности и другими географическими параметрами территории. Таким образом, различия в содержании токсичных веществ в биологических объектах, а значит, и те потоки загрязнителей, которые включаются в общий круговорот вещества в биоценозах через отдельные пространственные группировки организмов, являются отражением сочетанного влияния природных и техногенных факторов.
В проблеме токсической деградации территории принципиальным является возможность пространственного перемещения биологических объектов. Имеется в виду возможность поддержания "пораженных" популяций и биогеоценозов за счет постоянного их пополнения растениями и животными с более чистых или полностью незагрязненных участков.
При этом восполнение фитоценозов ограничивается возможностью пространственного рассеивания семян или вегетативных побегов. Популяции животных, как правило, пространственно более мобильны, постоянный приток особей с чистых территорий может существенно "разбавить" население загрязненных участков. Таким образом, мера токсического воздействия, определяемая по содержанию токсикантов в организмах животных, может зависеть не только от прямого загрязнения участка, но и от наличия рядом более чистых стаций обитания, откуда возможен постоянный миграционный приток животных.
Как отмечали выше, токсическая нагрузка на животных, обладающих широкой кормовой территорией, так же как их миграционные перемещения, в определенной мере интегрирует пространственную неоднородность токсического загрязнения среды. Однако объем и состав рационов характеризуют не только среду обитания, но отражают энергетические потребности отдельных популяций и субпопуляционных групп организмов. Последнее обстоятельство часто обусловливает различие уровней токсикантов, накапливаемых отдельными видами и внутрипопуляционными группами.
Многочисленные данные показывают возрастные особенности накопления токсичных веществ. Так, у мелких млекопитающих максимальные уровни отмечены у перезимовавших, наиболее старых зверьков; меньшие уровни – у половозрелых и неполовозрелых сеголеток.
Отмечают половые различия в накоплении токсичных веществ. Чаще всего более высокие уровни отмечают у самцов. Это может быть обусловлено необходимостью иметь более высокий энергетический потенциал в связи с их ролью в поддержании активной иерархической структуры популяции. Эти и другие особенности экологии самцов и самок, обитающих в природных условиях (суточная активность зверьков, размеры индивидуальных участков, участие в размножении и т. д.), вероятно, могут быть сведены к энергетическим затратам зверьков и как следствие этого к количеству потребляемого корма и поступающих с ним токсичных веществ.
Отметим еще раз важную закономерность, согласно которой максимальная дифференциация животных (видовая, возрастная, половая) по накоплению ими токсичных веществ проявляется в наибольшей степени по мере возрастания загрязненности среды обитания.
Приводимые выше факты свидетельствуют о том, что уровни токсических элементов, накапливаемые компонентами биоты, зависят не только от уровня техногенных выбросов (это очевидно), но и в значительной мере контролируются рядом факторов внешней среды, а также важнейшими внутрипопуляционными процессами. Токсиканты, загрязняющие природные системы, включаются в биологический круговорот за счет жизнедеятельности популяций растений и животных. При этом популяции, будучи системами взаимосвязанных гетерогенных группировок особей, модифицируют эти потоки в соответствии с их эколого-функциональной спецификой, определяя тем самым разнородность накапливаемых уровней токсикантов и ответные реакции на воздействие.
Естественно, что мера токсического воздействия, рассматриваемая в качестве дозы (в токсикологии это body burden), не может быть охарактеризована некоторыми средними значениями содержания токсикантов в биоте. Такая мера должна отражать, с одной стороны, изменчивость обменных процессов отдельных организмов, приводящих к вариабельности накапливаемых ими уровней токсикантов в однородных группах, с другой - учитывать разнокачественность по этому показателю субпопуляционных групп.
В качестве экотоксикологической реакции систем популяционного уровня рассмотрим эффекты прямого токсического влияния и эффекты, опосредованные (модифицированные) популяционными механизмами и природной средой.
Эффекты прямого токсического действия. Очевидно, что признаки поражения, обусловленные накоплением токсикантов в организмах млекопитающих и подробно рассматриваемые в рамках токсикологии, должны иметь место не только у млекопитающих из природных популяций, но и с определенной спецификой в других объектах биоты. В наибольшей степени такие эффекты прямого токсического влияния могут быть выделены на молекулярном и клеточно-тканевом уровнях функционирования биологических систем. Это связано с тем, что при наличии мощных эндогенных гомеостатических механизмов суборганизменные показатели в наименьшей степени подвержены влиянию изменяющихся условий обитания. Важно и то, что в настоящее время имеются хорошо разработанные количественные методы диагностики таких отклонений.
Одним из наиболее четких показателей прямого токсического действия являются биохимические изменения, в наибольшей степени специфичные к воздействию конкретных токсикантов. Из токсикологии известно, что поступление в организмы теплокровных животных многих ксенобиотиков стимулирует генерацию активных форм кислорода. При нарушении или перегрузке молекулярных механизмов инактивации этих радикалов возможно усиление процессов свободнорадикального окисления и накопление продуктов перекисного окисления липидов. Блокировка этих процессов осуществляется за счет эндогенных антиоксидантов - витаминов А и Е. Накопление продуктов перекисного окисления липидов теплокровными в условиях токсического загрязнения среды связано с этим истощением ресурсов эндогенных протекторов. Следствием этого является нарушение структуры биомембран и ферментных систем метаболизма ксенобиотиков, т. е. проявление признаков интоксикации. Наиболее четко биохимические нарушения можно диагностировать у животных, постоянно обитающих в условиях токсического воздействия.
Показано, например, что в печени птенцов большой синицы в зонах загрязнения интенсивность перекисного окисления липидов почти в два раза превышает аналогичные показатели на чистых участках. Аналогичная картина - у мухоловки-пеструшки . Отмеченные уровни хорошо коррелируют с накоплением свинца, цинка, меди в скелете птенцов. Для этих же видов отмечено достоверное, почти двукратное снижение уровней витаминов Е и А в печени птенцов на загрязненных участках. Последние показатели также коррелируют с содержанием тяжелых металлов в организмах.
Оценивая подобные эффекты прямого токсического воздействия, необходимо иметь в виду, что обсуждаемые показатели регистрируются у организмов, обитающих в природных условиях. Это значит, что отдельные особи с максимальным проявлением признаков интоксикации, не удовлетворяющие по этой причине жестким требованиям среды обитания, могут элиминироваться из популяции.
Однако в любом случае природная среда выступает в качестве своеобразного фильтра, корректирующего эти показатели. Именно поэтому в отличие от лабораторных экспериментов в природных условиях при равных с лабораторными уровнях токсической нагрузки, определяемой по содержанию токсичных веществ в объектах окружающей среды, часто не удается диагностировать у животных наличие специфических прямых токсических признаков.
Приведем еще пример, иллюстрирующий сказанное. Известно, что большинство загрязнителей природной среды ведет к проявлению у животных четко выраженных признаков поражения как периферической, так и ЦНС. Нейротоксические проявления наблюдаются, как правило, при низких уровнях воздействия, предшествующих другим клиническим признакам. Проявляющиеся при этом определенные нейропсихические сдвиги, выраженные в изменении скорости реакции на внешний раздражитель и поведения животных, ведут не только к изменению зоосоциального статуса животного, но и к неадекватной реакции зверьков на опасность. Это показано на оленьих хомячках, когда животные, отравленные дильдрином, резко снижали реакцию на появляющуюся тень хищника. Уже поэтому такие животные должны преимущественно элиминироваться из популяции .
Несмотря на очевидную в этих случаях прямую обусловленность токсических эффектов поступлением загрязнителей в организмы животных, обсуждаемые показатели нельзя рассматривать в качестве эффектов надорганизменного уровня, т. е. строго говоря, эффектов экотоксикологических. Скорее другое. Экотоксикологический ответ системы будет определяться не столько выраженностью биохимических или иных отклонений, сколько вызываемыми ими изменениями структуры популяции за счет, например, снижения численности наиболее чувствительных к токсикантам групп организмов.
Роль природной среды в реализации экотоксикологического эффекта . В обсуждаемой проблеме важно, что природные популяции эволюционно не готовы к ответу на химическое загрязнение среды. Это значит, что реакция таких систем на токсическую нагрузку не выходит за рамки их "традиционного", типичного для систем надорганизменного уровня ответа на изменение обычных для них природных, климатических и других условий окружающей среды.
В качестве ответа популяции на токсическую нагрузку можно рассматривать ряд общих популяционных характеристик: морфологические показатели (экстерьерные и интерьерные, органометрические индексы и т. д.), показатели продуктивности и обилия, половозрастную структуру и пр. При несомненной значимости этих и других показателей экотоксикологического эффекта определяющим жизнеспособность популяции являются процессы воспроизводства, позволяющие последней поддерживать свою численность в химически загрязненной среде.
Этот важнейший популяционный процесс представляет собой несколько последовательных стадий и этапов. При анализе состояния популяций мелких млекопитающих в зонах интенсивного загрязнения среды тяжелыми металлами отмечены: 1) оогенез, в процессе которого в яичниках самок из первичных ооцитов формируются зрелые яйцеклетки; 2) пренатальный период (эмбриогенез); 3) постнатальный период, включающий развитие животных от момента рождения до полового созревания и участия в размножении .
Было установлено, что максимальные потери (95 %), одинаковые на фоновых и загрязненных участках, имеют место в процессе оогенеза. Наиболее резистентными оказались стадии эмбриогенеза, на которых репродуктивные потери не превышали 20 %. Высокими потерями характеризуются и стадии постнатального развития, достигающие на загрязненных территориях 55 % при 20 % потерях на фоновом участке. Сравнение репродуктивных потерь показывает, что роль токсического фактора на этапах формирования половых клеток и внутриутробного развития выражена слабо, свидетельствуя о незначительных проявлениях токсического действия загрязнителей в организмах самок. Наибольшее влияние отмечено для постнатального периода, включающего развитие особей от рождения до момента полового созревания и участия в размножении. В этот период проявление токсичности прямо связано с качеством среды обитания.
Роль миграционных процессов. Обсуждаемое выше влияние токсических факторов на показатели отдельных этапов процесса воспроизводства однозначно не определяет еще судьбу популяции и ее устойчивое существование. Решающее значение имеет способность к поддержанию численности. Многие авторы подчеркивают, что миграция животных выполняет важнейшую функцию в поддержании численности популяций. При этом отмечают, что роль и интенсивность миграционных процессов у мелких млекопитающих особенно усиливается в пессимальных местообитаниях как естественного, так и антропогенного происхождения. На основе анализа кривых вылова рыжих полевок было показано, что в градиенте токсической нагрузки по мере изменения качества среды наблюдается устойчивое изменение обилия оседлых и мигрирующих зверьков. При этом обилие оседлых особей закономерно возрастало по мере восстановления качества среды, обитания, достигая максимума в зонах слабой токсической нагрузки и на фоне ее . Наиболее четко по мере увеличения токсической нагрузки возрастала доля мигрантов в населении мелких млекопитающих.
В условиях сильно деградированных местообитаний вблизи источника токсической эмиссии создание стабильных поселений оседлых особей затруднено, что свидетельствует о крайнем неблагополучии среды обитания для данного вида и невозможности существования животных в течение полного жизненного цикла. Население рыжей полевки в этих условиях представлено главным образом мигрирующими особями из сопредельных более благоприятных стаций, расположенных на больших расстояниях от источника загрязнения.
Методами математического моделирования показано, что площадь прямого токсического поражения, на которой резко снижается или полностью исчезает население мелких млекопитающих, зависит от конкретных условий. Если интенсивное токсическое загрязнение охватывает наиболее благоприятные стации обитания, а смежные территории слабо обеспечивают восполнение населения животных за счет мигрантов, то общая зона поражения может существенно превышать территорию интенсивного загрязнения (рис.8.6.I).
Возможен и обратный вариант, когда наличие обильных, не тронутых токсическим влиянием и пригодных для обитания животных сопредельных территорий может поддерживать их численность на достаточно высоком уровне, ограничивая за счет миграционных перемещений зону токсического поражения (Рис.8.6.II).
хорошего" биогеоценоза отправной точкой для изучения ответа экосистемы на токсическое воздействие может служить изучение запасов и динамики накопления органического вещества . В природных фитоценозах для этого можно оценить наземную и подземную фитомассу, запасы мертвого органического вещества растительного происхождения, сезонный или годичный прирост древесной растительности, годичный опад. Кроме того, существуют методы, непосредственно характеризующие продуктивность растительного покрова, скорость деструкционных процессов и т. д. Собранные воедино эти показатели позволяют сделать вывод о сбалансированности процессов аккумуляции вещества и энергии с их расходом, оценить, является ли данная система по отношению к другим "донором" или "акцептором", т. е. выполняет ли она свои функции по отношению к природным системам большего масштаба. Это существенно, поскольку для оценки состояния экосистемы важную роль играет выбор пространственного масштаба рассматриваемого природного комплекса. Иными словами, показатели состояния могут быть "плохими" на локальном уровне, однако пространственные связи могут в определенной мере компенсировать это отклонение на уровне природных комплексов более крупного масштаба.
Другая группа показателей связана с биологическим разнообразием природных экосистем. Согласно закону необходимого разнообразия Эшби, система только тогда обладает высокой устойчивостью для блокировки внешних и внутренних возмущений, когда она имеет достаточное внутреннее разнообразие. Поэтому показатели биологического разнообразия можно рассматривать в качестве оценки состояния экосистемы.
К числу таких показателей биологического разнообразия можно отнести видовой состав сообществ. Вторжение человека в природные экосистемы, в том числе их токсическое загрязнение, сопровождается исчезновением некоторых наименее резистентных видов, а их замена более устойчивыми видами и формами ведет к смене доминирующих видов и изменению структуры сообществ.
В качестве примера приведем публикацию , в которой проанализирована динамика численности населения и видового разнообразия почвенной микрофлоры в зоне Чернобыльской АЭС . Данные из сообщения представляют собой редкий случай восстановления качества природных биогеоценозов, определяемого по показателям биологического разнообразия. Установлено, что общая численность микроартропод восстановилась через 2-3 года после аварии за счет глубоко живущих мелких почвенных организмов, их биоразнообразие достигло только 50 % от контроля в течение 5 лет, а с 1993 г. началось восстановление биоразнообразия поверхностно обитающих видов. Количество видов во всех горизонтах почвы достигает в настоящее время 75-80 % от контроля.
Хорошо известно, что климаксные сообщества характеризуются наибольшей сбалансированностью процессов продукции и деструкции органического вещества. В связи с этим подчеркнем, что появление новых видов организмов однозначно свидетельствует о сдвигах в этих процессах. Увеличение видового разнообразия в климаксных сообществах и тем более его уменьшение не является благоприятным для стабильности природных систем, а означают начало структурной перестройки и потери устойчивости. Эти показатели прямо отражают деградацию природных систем, смену стаций обитания и связанное с этим появление новых видов при общем снижении обилия населения животных.
Отмеченная сложность и неоднозначность диагностики состояния природных экосистем не исключает необходимости введения некоторого единого подхода, позволяющего классифицировать территорию по степени экологического неблагополучия. На современном этапе эта задача решается в рамках Закона РФ "Об охране окружающей природной среды", согласно которому вводится следующая градация территории по степени ее нарушения.
Участки территории РФ, где «в результате хозяйственной и иной деятельности происходят устойчивые отрицательные изменения в окружающей природной среде, угрожающие здоровью населения, состоянию естественных экологических систем, генетических фондов растений и животных», объявляются зонами чрезвычайной экологической ситуации (ст. 58).
Участки территории РФ, где в результате хозяйственной деятельности «произошли глубокие необратимые изменения окружающей природной среды, повлекшие за собой существенное ухудшение здоровья населения, нарушение природного равновесия, разрушение экологических систем, деградация флоры и фауны», являются зонами экологического бедствия (ст. 59).
В 1992 г. в порядке реализации Закона Министерство охраны окружающей среды и природных ресурсов РФ утвердило "Критерии оценки экологической обстановки территорий для выявления зон чрезвычайной экологической ситуации и зон экологического бедствия", согласно которым предполагается наличие нескольких этапов разрушения природных экосистем.
Зоны экологического риска включают в себя территории с заметным снижением биологической продуктивности и устойчивости экосистем при сохранении возможности восстановления их естественного состояния. На таких землях предполагается естественное сокращение хозяйственного их использования и планируется их поверхностное улучшение. Доля таких частично нарушенных территорий не должна превышать 5-20 % всей площади. Отметим, что даже в норме, т. е. в стабильных экосистемах без явного антропогенного влияния, относительная площадь нарушенных земель может достигать 5 %. Иногда степень деградации природных экосистем может быть определена на основании скорости антропогенного преобразования рассматриваемой территории. Экосистемы можно считать стабильными, если ежегодно преобразуется не более 0,5 % их площади. Зоны экологического риска характеризуются скоростью преобразования в 1-2 % площади в год.
Зоны экологического кризиса (чрезвычайная экологическая ситуация) включают территории с сильным снижением биологической продуктивности и потерей устойчивости, трудно восстанавливаемыми нарушениями экосистем, предполагающими лишь выборочное их хозяйственное использование и требующими глубокого улучшения их состояния. Такие площади могут достигать 20-50 % от всей площади экологического кризиса, а скорость антропогенной трансформации - 2-3 % в год.
Зоны экологического бедствия (экологическая катастрофа) включают территории с полной потерей продуктивности, практически не восстанавливаемыми нарушениями, полностью исключающими эти территории из хозяйственного использования и требующие коренного улучшения (например, замены почвенного покрова). Доля нарушенных земель в этом случае превышает 50 % всей площади зоны экологического бедствия. Скорость антропогенного преобразования в таких зонах достигает 4 % и более площади в год.
Отметим, что приводимые оценки экологической нарушенности территории носят условный характер, окончательную оценку степени пораженности могут дать лишь специалисты-эксперты, учитывающие все особенности территории, в качестве которых могут быть рассмотрены отдельные природные комплексы, водосборные бассейны рек, урочища и лишь в некоторых случаях административные районы. По некоторым оценкам зоны экологического бедствия составляют в России от 1 до 16 % всей территории.
Отметим, что вводимое ранжирование территории следует рассматривать как вынужденный компромисс между современным состоянием экономики и объективными требованиями рационального природопользования .
Давая общую оценку состоянию проблем экологической токсикологии для систем биогеоценотического ранга, отметим их недостаточную современную разработанность. Это связано с рядом объективных обстоятельств: высокой сложностью структурно-функциональной и динамической организации экологических систем. Нелинейность их реакции на токсическое воздействие не позволяет, как правило, количественно прогнозировать их реакцию, эффекты поражения. Высокой изменчивостью показателей, характеризующих состояние таких систем, определяемой не только случайным характером их флюктуации, но и самой структурой систем. Наличие у экологических систем "памяти": поведение системы зависит от ее истории, так что для прогноза реакции на воздействие недостаточно знать ее состояние в данный момент времени, необходимо учитывать закономерности эволюционного процесса конкретных экосистем и соответствующих стадий сукцессии.
Все отмеченное существенно затрудняет и делает невозможной формализацию реакции систем биоценотического уровня в виде зависимости доза - эффект. Оценка состояния жизнеспособности, устойчивости и резервных возможностей экологических систем, подверженных токсическому воздействию, на современном этапе возможна лишь на основе опыта и общенаучных, в том числе интуитивных, представлений
Токсичность веществ из группы зависит от их химического состава, количества, воздействующего на организм, пути поступления, механизмов и продолжительности действия, условий внешней среды, чувствительности, исходного состояния организма и ряда других факторов.
Виды токсичности
Разделяют острую и хроническую токсичность веществ, определяя, таким образом, их действие на организм и опасность для человека. В защите растений в основном используются , обладающие острой токсичностью, которая обеспечивает быстрый эффект в отношении вредных организмов. В специальных случаях, когда применение больших количеств представляет опасность для полезных организмов и человека, используют их хроническую токсичность, вводя в состав приманок малые доли отравляющих веществ и обновляя эти приманки каждый день в течение недели (например, применение антикоагулянтов крови - ).
Факторы, влияющие на токсичность
Для различных организмов мерой токсичности является доза - количество отравляющего вещества на единицу измерения объекта, вызывающее определенный эффект. Ее выражают в единицах массы по отношению к единице массы обрабатываемого объекта (мкг/г, мг/кг), объема (концентрация в мкг/мл, мг/л) или на объект (мкг/особь). При оценке токсичности того или иного вещества всегда учитывается общий биологический закон развития живых существ: жизнеспособность вида определяется степенью гетерогенности его популяции. Исходя из этого, оценка проводится с использованием определенного числа организмов и по некому усредненному показателю. Наиболее часто применяется доза, вызывающая 50%-ный эффект (угнетение какого-то жизненно важного процесса) или 50%-ную гибель подопытных организмов. В первом случае такую дозу обозначают, как эффективная доза ЕД 50 , во втором это называется смертельной, или СД 50 или 50 . Данные показатели также используются для определения степени устойчивости популяции к и избирательности действия на определенные виды организмов.
В соответствии с современными представлениями о ядов, любой химический агент после поступления в организм должен войти во взаимодействие с определенным химическим рецептором, который ответствен за прохождение жизненно важной биохимической реакции. Такой рецептор называют «местом действия». Токсичность вещества для организма будет зависеть от того, какое количество яда достигло места действия, насколько сильно и на какое время блокируется биохимическая реакция, а также каково значение этой реакции для жизнедеятельности организма. По этой причине любой фактор, который влияет на процессы поступления вещества в организм, его «поведения» в нем и взаимодействие с рецептором, вызывает изменение токсичности.
Также токсичность вещества для живого организма зависит от дозы токсиканта и продолжительности экспозиции. В определенном диапазоне с увеличением дозы и экспозиции пропорционально возрастает эффект.
Длительность экспозиции в наибольшей степени зависит от химической, термической стойкости и фотостабильности, а также от летучести вещества. Химически стойкие и малолетучие вещества долго сохраняются на растениях и в почве. Эффективность и продолжительность действия синтетических пиретроидов во многом определяется их фотостабильностью.
Из условий внешней среды наибольшее влияние на токсичность оказывает температура . Под ее воздействием возможно изменение активности как самого вещества, так и реакции организма. С увеличением температуры повышаются потери с обработанной поверхности, но токсичность его может одновременно возрастать, например, при образовании более токсичных веществ (переход тионовых изомеров в тиоловые). При этом, в условиях оптимальной температуры организм становится более чувствительным к токсическому веществу из-за усиления процессов обмена веществ.
Все почвенные факторы, которые влияют на сохранность в почве, будут иметь влияние на токсичность препаратов. С увеличением содержания органического вещества и илистых частиц в почве резко возрастает сорбция почвенным комплексом. В результате уменьшается количество вещества в почвенном растворе, снижается его эффективность и, как следствие, норму расхода приходится увеличивать.
Токсичность яда также зависит от скорости активной или пассивной диффузии веществ через различные ткани. Чем выше скорость проникновения, тем больше ядовитость соединения, поскольку уменьшаются возможности для его и депонирования. Во многих организмах также есть внутренние структурные барьеры, препятствующие проникновению токсических веществ к жизненно важным центрам.
Токсичность яда, проникшего к месту действия, зависит от степени сходства молекулы токсина с молекулой рецептора. Необходимость подобного сходства молекул подтверждается тем, что токсичность многих веществ зависит от структуры молекулы и пространственного расположения атомов. Инсектицидная активность синтетических пиретроидов зависит от количества активных стереоизомеров в препарате. Такая зависимость отмечена у фунгицидов из группы триазолов (металаксил), у - производных арилоксифеноксипропионовой кислоты и др.
Показатели токсичности
Как уже говорилось, универсальной мерой токсичности для вредных организмов является доза отравляющего вещества - количество препарата, вызывающего определенный эффект. Она обычно выражается в единицах массы в отношении к единице массы вредоносного организма (в миллиграммах на килограмм).
Показатели токсичности обозначают буквенными символами с указанием величины эффекта:
- СД (смертельная доза) = (